用于治疗前列腺癌的卡巴他赛递药系统研究进展

万 众，孙治国，鲁 莹，王林辉*

(1.海军军医大学长征医院泌尿外科，上海 200003；2.海军军医大学药学院药剂学教研室，上海 200433)

前列腺癌是一种常见的男性泌尿生殖系统肿瘤，近年来在全球范围内发病率逐年升高[1]。我国虽然在发病率方面处于世界中低位水平，然而死亡病例占全球的5%，并且近年来我国前列腺癌发病率也呈现出明显的快速增长趋势，严重威胁男性健康[2]。虽然内分泌治疗作为一种主要的治疗手段，可以缓解大多数早期前列腺癌患者的病情，但经过14～30个月的中位时间后，随着耐受现象的出现，大多数患者会逐渐进展为去势抵抗性前列腺癌(castration resistant prostate cancer,CRPC)，而此时内分泌治疗收效甚微[3]。1997年以来，美国FDA先后批准米托蒽醌、多西他赛和卡巴他赛(cabazitaxel)作为CRPC患者的治疗药物[4]。其中卡巴他赛可通过干扰细胞微管网络起到抗肿瘤作用，对于CRPC有明显的治疗作用，尤其对于多西他赛无效甚至病情加重的晚期前列腺癌患者效果显著[5]。本文以卡巴他赛药理作用、药品不良反应(ADRs)为出发点，结合纳米聚合物制剂、基于脂质的递药系统、白蛋白纳米粒等靶向药物传递系统，介绍近年来卡巴他赛递药系统的研究概况。

1 药理作用和理化性质

卡巴他赛是一种新型紫杉烷类抗肿瘤药物，结构上与多西他赛类似，是其7,10-OH被甲醚化的产物。它的作用机制主要是通过诱导有丝分裂期增加，使异常有丝分裂阻滞延长，促进微管蛋白组装，抑制微管蛋白解聚，破坏肿瘤细胞分裂，从而抑制肿瘤细胞生长。卡巴他赛对细胞周期途径有很强的抑制作用，通过作用于细胞M期，阻滞肿瘤细胞的有丝分裂，促使其凋亡[5]。由于结构上的甲醚化，使其与紫杉醇和多西他赛相比，与P-糖蛋白的亲和力更弱，因此对于前两种药物耐受的肿瘤细胞具有更强的抑制作用[6]。2010年，FDA批准赛诺菲-安万特公司研发的卡巴他赛注射剂上市，与泼尼松联用治疗既往接受过含多西他赛治疗方案的、激素难治性、转移性前列腺癌患者。由于卡巴他赛水溶性差，临床应用的注射剂中加入了增溶剂吐温-80，易导致严重过敏反应等ADRs，使临床应用受到限制[7]。

2 ADRs

为了更好地评价药物的毒副作用，世界卫生组织(WHO)将抗癌药物的急性及亚急性毒性反应分为0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级，其中Ⅲ级以上ADRs需要慎重对待。卡巴他赛最常见的ADRs为血液学毒性及腹泻。Clèment-Zhao等[8]选取了43例CRPC患者，给予卡巴他赛治疗(16 mg/m2)，两周一个疗程，共6个疗程，这些患者大多数接受过多西他赛或阿比特龙(abiraterone)的治疗。结果发现，6例患者因为药物的毒副作用停止治疗，出现的Ⅲ级以上ADRs有24例，包括：乏力7例(16.3%)、中性粒细胞减少症5例(11.6%)、血小板减少症4例(9.3%)、腹泻3例(7%)、贫血2例(4.7%)、发热性中性粒细胞减少症2例(4.7%)、血尿1例(2.3%)。一项Ⅲ期临床试验[9]比较了卡巴他赛(25和20 mg/m2给药)和多西他赛(75 mg/m2给药)治疗CRPC的疗效和安全性，结果表明，Ⅲ至Ⅳ级不良事件发生率如下：卡巴他赛20、25 mg/m2给药组分别为41.2%和60.1%，多西他赛给药组为46.0%。卡巴他赛25 mg/m2给药组不良事件发生频率较高的为发热性中性粒细胞减少症、腹泻和血尿。此外，由于卡巴他赛水溶性差，市售制剂Jevtana加入大量吐温-80和无水乙醇作为共溶剂， 易导致严重的副作用， 包括全身性皮疹/红斑、 低血压和支气管痉挛[7]。

3 给药策略

3.1 纳米聚合物制剂 由双亲性聚合物自组装形成的聚合物胶束是研究最为广泛的一类纳米载体，其疏水性内核能够包载水难溶性药物，而其亲水性壳层可赋予其隐蔽性能。针对卡巴他赛水溶性差及毒性较大的问题，可采用高分子聚合物胶束包覆卡巴他赛，从而降低毒性、增大溶解度，以达到更好的治疗效果。聚乙二醇-b-聚乳酸(PEG-PLA) 是聚乙二醇与聚乳酸的嵌段共聚物，是制备聚合物胶束的一种常用载体。为了提高PEG-PLA与卡巴他赛的相容性以及载药能力，于小杰等[10]通过化学键合的方法，在PEG-PLA末端接枝卡巴他赛，同时在其末端修饰不同的官能团，最终发现，通过π-π 堆叠形成的胶束的载药量最大，并且缓释作用最好。为了延长药物在体内的循环时间，并且减少药物的毒副作用，Han等[11]制备了mPEG-PLA纳米粒并在其末端羟基偶联N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸，所制备的载卡巴他赛纳米粒在水溶液中可保持3周的稳定状态，且在大鼠药动学实验中，与卡巴他赛注射液相比，载药纳米粒的AUC和cmax分别提高了26倍和10倍。为了获得更稳定和更高载药量的载体，Aydin等[12]采用聚合物交联法制备了一种载卡巴他赛酸敏感交联聚合物胶束，该胶束由三部分组成：聚乙二醇作为亲水段，聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)作为疏水段，聚丙烯酸(PAA)作为交联嵌段控制药物的释放。体外释放实验结果表明，交联聚合物与非交联纳米粒相比，具有缓慢释放的特性，并且在pH 5.0的条件下，释放率从30%(pH 7.4条件)提高到85%。体外细胞实验中，载卡巴他赛酸敏感交联聚合物胶束对前列腺癌细胞PC3和C4-2B细胞均显示出较高的细胞毒性。骨转移是前列腺癌的主要并发症，约84%的前列腺癌患者在疾病进程中可出现骨转移[13]。Gdowski等[14]研发了一种骨靶向的载卡巴他赛的聚乳酸-聚羟基乙酸(PLGA)纳米粒，为实现骨靶向，研究者在胶束表面修饰了氨基双膦酸盐(阿仑膦酸盐)，使其对骨骼上的羟基磷灰石结构有很高的亲和力。荷瘤小鼠实验结果表明，用卡巴他赛骨靶向PLGA纳米制剂治疗更好地保持了骨骼结构的完整性，并且有效地缓解了小鼠四肢的痛感。张淼等[15]以羟丙基纤维素(HPC)和泊洛沙姆188(F68)为稳定剂，采用高压均质法制备卡巴他赛纳米混悬剂，显著提高了药物的体外溶出速率，提高了药物的生物利用度。纳米技术应用于临床一个很大的障碍是其制备工艺的稳定性、可重复性及规模化生产，Bteich等[16]使用瞬时纳米沉淀技术，选用PEG修饰的羧甲基壳聚糖包载卡巴他赛，制备简单、快速，可实现量化生产，制得的纳米粒可实现体内的长效循环。

3.2 基于脂质的递送系统 脂质体是一类常用的药物递送系统，目前已有多种化疗药物的脂质体进入临床应用阶段，而卡巴他赛还未见相关产品。Liu等[17]采用磷脂酰胆碱和二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000(DSPE-PEG2000)作为乳化剂，使用高压均质法制备了载卡巴他赛的脂质微球(CTX-PLMs)。结果表明，该脂质微球具有非常良好的物理稳定性，可以储存1年之久，与溶液组相比，CTX-PLMs对荷前列腺癌细胞DU145的小鼠肿瘤具有更加明显的抑制作用，并且它的全身毒副作用显著降低。蛙皮素(bombesin,BN)是一种含14种氨基酸的多肽，可以与多种受体结合，包括胃泌素释放肽(GRP)受体，而前列腺癌PC3细胞中高表达GRP受体，因此Chen等[18]采用蛙皮素-聚乙二醇-二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺(BN-PEG-DSPE)制备了载卡巴他赛脂质-聚合物杂化纳米粒。体外实验和小鼠体内实验均显示出了较强的抗前列腺癌作用。张海军等[19]采用不同工艺，选取氢化大豆磷脂酰胆碱(HSPC)、DSPE-PEG2000及卡巴他赛以质量比为100∶5∶8制备卡巴他赛脂质体，与普通制剂相比，在体外呈现出缓释特性，可能为降低临床使用的毒副作用提供参考。张丽等[20]选用氢化大豆磷脂、胆固醇、二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG) 为辅料，采用薄膜分散-高压均质法制备卡巴他赛脂质体。大鼠体内药动学实验结果表明，脂质体的AUC0～∞约为注射液的6倍，半衰期(t1/2)也有所延长[(7.28±0.40) hvs(5.85±0.32) h]，有延缓药物释放的作用。

3.3 白蛋白纳米粒 白蛋白纳米粒以内源性物质白蛋白作为载体材料，合成的纳米粒具有安全无毒、生物相容性好等优点。目前，紫杉醇白蛋白纳米混悬剂已应用于临床并取得了很好的疗效[21]。然而，卡巴他赛用于前列腺癌治疗的白蛋白纳米制剂目前研究仍较少。Qu等[22, 23]分别采用高压均质法和盐析法制备卡巴他赛人血清白蛋白纳米粒，所制得的纳米粒与含吐温-80的卡巴他赛注射剂相比，没有明显的溶血性，对肾脏的毒性明显降低，同时延长了体内的作用时间，对于前列腺癌PC3细胞显示出了较好的抑制作用。

综上所述，作为一种新型紫杉烷类抗肿瘤药物，卡巴他赛因良好的治疗效果以及对P-糖蛋白的弱亲和力，在前列腺癌的治疗中具有很好的应用潜力。然而较差的水溶性以及较高的毒副作用限制了它的临床应用。为此，迫切需要开发新型给药系统，以期实现高效低毒的治疗效果。然而，通过查阅文献，作者发现目前对于卡巴他赛递药系统的研究仍然较少，并且大多数仍处于基础研究阶段，因此寻找更多能减少卡巴他赛ADRs、延长体内循环时间、提高肿瘤靶向性的新型给药系统是目前主要的研究方向。相信随着国内外研究者的不断探索，必将进一步提高卡巴他赛的治疗效果，降低毒性，从而使其临床应用更加广泛。