维持性血液透析患者蛋白质能量消耗的中医药防治进展

郭花斌，辛 宝，张 祺，陈宇飞

(陕西中医药大学，陕西 咸阳 712046)

维持性血液透析(maintenance hemodialysis,MHD)是当前终末期肾脏病替代治疗的主要手段，其通过人工清除血液中肌酐、尿素等代谢废物，有效提高了终末期肾脏病患者的生存质量，延长生存时间，减少并发症[1]。有文献报道在MHD患者中，营养不良的患者可达23%～76%，营养不良导致透析耐受性下降，出现感染及心脑血管并发症的风险进一步升高，其严重影响MHD患者的生存质量和长期生存时间，并成为MHD患者独立的死亡危险因素，也是预测MHD患者发病率和死亡率的重要预测因素[2- 3]。2013年，国际肾脏营养与代谢学会为规范定义慢性肾脏病患者的营养不良状态提出了“蛋白质能量消耗(protein energy wasting,PEW)”的概念[4]。PEW是体内蛋白质能量储备减少的状态描述，在MHD患者中普遍存在，是MHD患者高住院率和相关并发症的独立危险因素[5]。对于MHD患者，PEW的防治非常有意义，目前其已成为改善MHD患者生存质量、提高长期生存时间的重要课题。而中医药在改善饮食、调理脾胃功能、改善整体功能状态上有着确切的疗效和独特的优势，其通过辨证论治对MHD患者的PEW状态进行防治取得了明显的临床效果。现就MHD患者PEW的中医药防治进展予以综述。

1 中医对PEW的认识

MHD患者并发PEW类似于中医的“虚劳”病证，其以脏腑亏虚、气血阴阳不足为主要病机。目前对于PEW尚无统一的辨证分型，相关中医治疗报道较少，合并PEW的MHD患者临床治疗过程中多出现不同程度的脾胃虚弱、湿浊内阻状态。PEW的主要病机为脾肾衰惫，脾胃虚弱，病性以虚为主，虚实夹杂。其病理转化特点可因虚致实，又可因实致虚。肾为先天之本，脾为后天之本，脾肾相济，温运周身，肾虚日久，不能温煦脾土，脾阳不足，则摄入无力运化不健，难以充血生精，从而加重虚损。《医宗必读·虚劳》所谓:“夫人之虚，不属于气，即属于血，五藏六府，莫能外焉，而独举脾肾者，水为万物之元，土为万物之母，二藏安和，一身皆治，百疾不生”。故MHD患者PEW临床多表现为畏寒肢冷，倦怠乏力，气短懒言，食少纳呆，腰膝酸软，肢体困重，大便不实等脾肾亏虚症状。

2 中医药对PEW的防治

MHD患者合并PEW的原因主要有微炎症状态、蛋白质能量摄入不足、蛋白质丢失过度、代谢性酸中毒、内分泌紊乱及代谢产物的蓄积。其临床表现为蛋白质能量储备减少，以干体重丢失为主要特征。中医药对PEW的防治主要从改善微炎症状态、改善蛋白质能量摄入、调节整体功能状态出发，形成一系列方药，针对PEW的主要病理生理改变进行干预，效果明显，疗效确切。

2.1改善微炎症状态 微炎症状态在MHD患者中普遍存在，其与营养不良和动脉粥样硬化有密切关系[6]。MHD患者在未进入透析阶段以前免疫系统就已经发生改变，呈现出促炎症状态。随着肾小球滤过率的不断下降及透析的不充分，体内代谢毒素的积累刺激炎症因子分泌，从而导致肝脏合成C反应蛋白及其他炎症因子，形成持续的微炎症状态。微炎症状态通过提高MHD患者的基础代谢水平导致蛋白质分解增加，同时其还可以抑制蛋白质的合成导致低蛋白血症的出现，故微炎症状态被认为是引起和加重PEW的重要因素。对于微炎症状态，中医认为其主要病机为机体本身气血亏虚导致肾脏功能失调，微炎症状态损害血管导致血运不畅，气血失和，治疗上以益肾扶正为根本，清利活血为关键[7]。崔海兰等[8]运用补肾益气活血汤(生黄芪30 g、山药30 g、熟地黄30 g、葛根30 g、山茱萸15 g、丹参15 g、红花15 g、桃仁15 g、菟丝子15 g、五味子15 g、麦冬15 g、人参10 g)治疗慢性肾功能衰竭发现，其能显著降低终末期肾脏病患者体内的肿瘤坏死因子- α、白细胞介素- 6和白细胞介素- 8等微炎症因子水平，从而减轻微炎症状态。且他们强调，补肾健脾、活血祛瘀能有效改善慢性肾功能衰竭患者血液流变学指标、减轻微炎症状态。魏明刚等[9]研究表明，运用加味当归活血汤 (黄芪30 g、当归6 g、牛膝15 g、川芎15 g) 能很好地改善慢性肾小球肾炎的微炎症状态和减少蛋白尿。同时，他们强调将活血化瘀的诊疗特色应用在微炎症状态的中医辨证论治中。

2.2改善蛋白质能量摄入 2000年美国肾脏病基金会肾脏病预后质量指南提出，MHD患者的推荐蛋白质摄入量为1.2 g/(kg·d)，其中至少50%为高生物价蛋白，且对于<60岁的患者和≥60岁的患者应分别给予35 kcal/(kg·d)和30 kcal/(kg·d)的能量摄入，其推荐量高于非孕女性及正常成人[10- 11]。终末期肾脏病患者在进行规律血液透析之前为减少蛋白尿和保护残存肾功能，对饮食中蛋白质的摄入应严格控制，使患者形成低蛋白质饮食习惯。同时，在透析间期由于对患者体重的严格控制及透析当日进食少，故导致患者的蛋白质能量摄入减少。此外，微炎症状态、毒素的蓄积和治疗并发症的药物(铁剂、磷结合剂)导致的食欲减退、消化不良及胃肠功能紊乱在MHD患者中比较常见，其影响了患者蛋白质能量的摄入，进一步加快了MHD患者PEW的发生发展。研究表明，MHD患者体内毒素蓄积所导致的厌食症也是发生蛋白质能量营养不良的主要原因[12]。林开亮[13]研究认为，在终末期肾脏病合并蛋白质营养不良的患者中大多数中医证型相似，其中以肝、肾、脾虚为主，证属脾胃气虚兼痰湿，临床上治疗多以益气、健脾、渗湿、化痰为主，方药选用参苓白术散(由党参、茯苓、白术、陈皮、山药、莲子肉、薏苡仁、扁豆、砂仁、桔梗、甘草组成)，参苓白术散具有益气健脾、渗湿之功效。张仲林等[14]药理实验认为，参苓白术散对胃肠道运动有双向调节作用，既可以加快胃排空，又可以缓解胃肠亢进，从而恢复正常的胃肠功能。故此方可以改善胃肠功能及食欲不振，从而改善MHD患者的PEW状态。宁越峰等[15]认为，MHD合并PEW患者中医辨证属于脾肾两虚、气血不足、湿浊内阻，应用具有益气养血、健脾补肾、消滞化浊功效的八珍汤(由人参、黄芪、当归、川芎、白芍、熟地黄、白术、山药、枳实、山楂、阿胶组成)；临床对照试验认为，八珍汤可以缩短胃排空时间，改善食欲，调整MHD患者的各项生理功能。

2.3降低血清瘦素水平 近年来，瘦素在合并PEW的MHD患者营养状况中的作用被广泛关注，其参与了能量的摄入及消耗，调节炎症反应及各级器官的生理功能。MHD患者体内的瘦素水平较正常人高2～4倍，是影响PEW的重要因素，血清瘦素水平较高，营养状况下降；研究表明，普通血液透析很难清除血清瘦素，而高通量血液透析能清除MHD患者体内的瘦素[16- 17]。故经过高通量充分透析、炎症控制之后，血清瘦素水平下降，营养状况改善。研究表明，补脾益肾法能显著降低MHD患者体内的瘦素水平，改善PEW状态[18]。李正胜等[18]在规律透析及治疗并发症的基础上应用补脾益肾中药方剂(尿毒症营养膏)治疗合并PEW的MHD患者，结果发现尿毒症营养膏能显著降低MHD患者体内的瘦素水平，改善PEW状态。对MHD患者合并PEW状态与中医证候的关系进行分析发现，平均年龄较大、透析时间较长的患者主要证型为脾肾气虚，故采用补脾益肾法在一定程度上能改善MHD患者的PEW状态[19]。补脾益肾方剂改善透析患者营养状况与降低血清瘦素水平有关。

2.4改善肠道微生态 肠道微生态的改变在MHD患者中比较常见，其与尿素的体内蓄积导致肠道局部炎症产生和酸性物质蓄积导致的肠道pH值改变以及饮食限制导致肠道菌群代谢和功能改变有密切联系。Anders等[20]认为，终末期肾脏病患者的代谢变化及体内毒素的积累可以引起肠道菌群失调，并导致肠道功能和肠上皮屏障的破坏。肠道中蛋白质和其他含氮物质经细菌发酵所产生的有毒终产物的积累，以及活细菌经上皮屏障受损的肠腔进入血液循环中，这种肠源性毒素进入全身循环能引发终末期肾脏病患者及MHD患者体内慢性炎症的发生，导致胰岛素抵抗和蛋白质消耗，并加重尿毒症的症状[20- 22]。在改善MHD患者肠道微生态方面，中医药将整体观和辨证论治相结合有独特优势。肠道微生态失调的MHD患者在中医证候上多表现为脾气虚、湿浊内阻，在辨证论治上多采用健脾补气、化湿和中、行气消食的方药。健脾补气的中药方剂有改善肠道微生态的作用，改善患者饮食状况，从而干预MHD患者的PEW状态。其方药主要以六君子汤加减、参苓白术散等为代表；化湿和中、行气消食中药以香砂养胃丸为代表。谢桂权和李芳[23]应用六君子汤(党参15 g、白术15 g、茯苓15 g、法半夏15 g、炙甘草6 g、陈皮9 g、大黄5 g)辨证治疗脾胃虚弱MHD患者；选用黄连温胆汤加减(法半夏15 g、茯苓15 g、枳壳15 g、陈皮9 g、竹茹10 g、黄连6 g、大黄5 g、甘草5 g)治疗湿浊内阻MHD患者，经过3个月的治疗发现，调理脾胃中药能明显改善MHD患者的PEW状态、营养状况得到明显改善。练建红等[24]研究发现，香砂养胃丸(由白术、枳实、厚朴、陈皮、藿香、半夏、香附、木香、砂仁、豆蔻、茯苓组成)能很好地改善MHD患者的营养状况和整体功能状态，提高生存质量，是治疗MHD患者PEW的良方。现代药理研究认为，香砂养胃丸具有能够促进胃肠蠕动和胃分泌，保护胃黏膜的作用[24]。参苓白术散的药理实验发现，其在针对脾虚型动物模型的肠道菌群改善方面有良好疗效，对指导临床有重要价值[25]。吴佳佳等[26]研究认为，中医临床脾虚证和肠道菌群失调互为因果，一方面脾虚机体消化吸收功能出现障碍，表现出食欲减退、便溏、消瘦的症状，由脏器功能失衡导致肠道微生态失调，另一方面肠道微生态失衡后又会影响营养物质的代谢，进一步加重脾虚的症状。研究发现，不同证型的老年脾虚患者肠道菌群结构和功能存在明显差别，这进一步说明了中医辨证与肠道菌群结构改变的相关性[27]。中医学者认为，健脾补气方药对肠道微生态有显著影响，其对调节肠道菌群结构和功能有明确作用[27]。因此，从肠道微生态角度对MHD患者的PEW进行中医药干预和防治有确切疗效。

2.5提高血睾酮水平 睾酮为一种促进肌肉蛋白合成的激素，其提高了骨骼肌对氨基酸的利用。50%～70%的终末期肾脏病患者血清总睾酮和游离睾酮低于正常水平[28]。而MHD患者在透析过程中随着透析液丢失及并发症的用药血清睾酮水平进一步降低，故MHD患者体内睾酮水平明显低于正常人，且男性MHD患者的血睾酮水平降低更为明显[29]。同时，血清睾酮水平与营养状况密切相关，故低水平的睾酮患者更容易出现PEW。此外，血清睾酮水平与血清炎症标志呈负相关，低水平的血清睾酮导致血红蛋白下降，白蛋白合成减少，从而进一步加重了MHD患者的PEW[29]。因此，补充睾酮对相关营养评价指标的改善有重要意义，而中医药在改善血清睾酮方面多应用补肾经方加减，疗效确切。丘瑞香等[30]研究认为，肾虚是机体阴阳失衡的重要原因之一，肾虚越重，性激素变化越显著，而补肾中药方剂可以提高血清睾酮水平，改善肾虚症状，故认为血清睾酮水平降低是老年男性患者肾虚的基础。朱泉和江巍[31]的一项临床荟萃分析发现，中医补肾法能显著提高男性血清睾酮水平。孙大林等[32]研究认为，中药补肾方剂可以作用于下丘脑- 垂体- 睾丸性腺轴和肾上腺轴的各个环节，以促睾酮的合成。通过辨证应用补肾中药方剂对改善MHD患者的PEW有一定价值，补肾方药从调节血清睾酮水平上改善MHD患者的营养状况，其中以六味地黄汤加减、金匮肾气丸加味为代表的中药方剂能很好地改善透析患者的整体功能状态。大量药理研究表明，补肾中药养精胶囊(由炙淫羊藿、熟地黄、黄精、紫河车、当归等组成)、复方何首乌饮(由何首乌、肉苁蓉、怀牛膝、淫羊藿、丹参、茯苓组成)、六味地黄汤(由熟地黄、山茱萸、山药、茯苓、泽泻、牡丹皮组成)可以作用于性腺轴，调节睾酮的分泌[32- 36]。临床研究发现，在规律透析的基础上应用经典补肾方剂金匮肾气丸加味(由附子、桂枝、熟地黄、山茱萸、山药、茯苓、泽泻等组成)联合治疗透析患者的营养不良，对透析患者营养状况的改善有着良好的作用。临床观察发现，应用补肾方剂治疗的透析患者相关营养评价指标得到改善，整体功能状态改善[37- 38]。故认为金匮肾气丸在改善透析患者的营养状况上疗效确切，补肾法对MHD患者睾酮水平调节有一定的作用。

3 小 结

对于MHD患者PEW状态的中医药防治，目前常用的中药方剂以补益脾肾、益气活血、健脾益胃、化湿和中等为主。以金匮肾气丸、六味地黄汤、参苓白术散、八珍汤、六君子汤、香砂养胃丸等相关经方进行加减。对于MHD患者PEW状态尚未有统一的中医辨证分型，中医学者认为脾肾衰惫为其主要病机，涉及脏腑主要为脾、肾，主要证型为肾虚、脾气虚，并提出了以补益脾肾为主兼化湿和中的治疗方法[39]。在临床研究上，中医方剂的应用可以改善MHD患者的营养状态，提高生存质量；在药理与研究上，相关方剂能改善动物模型的营养评价指标。未来，应进一步统一PEW的中医证型，辨证施治，以防治MHD患者的PEW。