阿尔茨海默病视觉系统表现的研究进展

赵秋雅，杜 磊，邢怡桥

(武汉大学人民医院眼科中心，武汉 430060)

阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease, AD)是最常见的痴呆形式，其伴有记忆和认知的进行性恶化，后期严重影响患者的日常生活，是一个严峻的公共卫生问题[1- 2]。临床上，AD患者通常到痴呆的晚期阶段才得以诊断，已难以实施有效的干预和治疗。目前，AD生物标志物的检查价格昂贵且多具有侵入性，难以普及，所以需要寻求简单经济的新型检测方法[3]。虽然AD患者最突出的改变为认知功能障碍，但也有感觉系统功能障碍，包括视觉、嗅觉和听觉的变化，且这些变化可能出现在痴呆发作之前[4]。视网膜与大脑有共同的起源[5- 6]。眼睛是一种独特的器官，由于其透明性质，可以在细胞水平上无创地进行可视化监测。很多研究发现，AD的特征性病理改变也存在于视觉系统，且伴随眼部结构和功能的改变[7- 9]。在出现明显的认知障碍和记忆丧失迹象之前，已经能在眼内检测到AD相关的改变[10]。这表明，视觉系统的表现可以反映AD的进展，故对视觉系统的检查可能是评估AD患者疾病进展和严重程度的有效方法。现就AD视觉系统表现的研究进展予以综述。

1 AD概述

AD是一种进行性发展的神经退行性疾病[11]。根据美国国家老年研究所和AD协会发布的诊断指南，AD的发展可分为3个阶段：临床前AD(通过神经影像或其他生物标志物可观察到早期AD相关脑部改变，但还未出现AD症状)，由AD引起的轻度认知功能障碍 (mild cognitive impairment, MCI)(轻度认知功能衰退，但仍能进行日常活动)，以及AD引起的痴呆(严重的认知功能下降并干扰日常活动)[12]。根据发病时间，AD可分为早发型和迟发型，早发型AD多于65岁前诊断，约占AD的4%，与之相关的基因突变包括早老素蛋白1、早老素蛋白2和淀粉样前体蛋白基因突变，通常为常染色体显性遗传[13]。与迟发型AD即散发型AD发病密切相关的单基因危险因子为载脂蛋白Eε4等位基因[14]。另外，AD其他的危险因素还包括年龄、动脉粥样硬化、高血压、糖尿病、高胆固醇血症、脑卒中、肥胖、抑郁症、吸烟及饮酒等[11,14]。AD的特征性病理改变为异常β淀粉样蛋白(β- amyloid protein, Aβ)在细胞外聚集形成老年斑，以及过度磷酸化的tau蛋白在细胞内聚集形成神经元纤维缠结[2]。β- 分泌酶和γ- 分泌酶复合物对淀粉样前体蛋白的异常切割产生Aβ[15]。Aβ和神经元纤维缠结激活星形胶质细胞和小胶质细胞，诱导炎症因子(白细胞介素)和一氧化氮的产生，出现神经炎症和氧化应激，致使神经元损伤和细胞死亡[16]。

目前，AD的临床诊断需进行专科检查，包括神经心理学测试、神经影像学检查、脑脊液分析和血液检查等，其确诊依赖于死后脑组织的病理学检查[14,17]。许多探索性生物标志物已用于AD的诊断，其中应用最为广泛的为脑脊液中tau蛋白和Aβ水平的检测及成像[18]。因能实现对体内Aβ和tau蛋白的可视化，磁共振成像和正电子发射计算机断层显像的脑成像成为AD的辅助诊断方法。研究表明，Aβ聚集出现在AD临床症状发生前，这突出了Aβ在疾病临床前诊断中的作用[14]。然而，正电子发射计算机断层显像不仅扫描成本高难以普及，还涉及使用电离辐射且具有相对有限的空间分辨率，故不能广泛用于AD的监测。脑脊液生物标志物，包括Aβ和tau蛋白，对于AD的临床诊断具有价值，但其敏感性和特异性有限，且需要腰椎穿刺，是一种不适合在群体水平筛查的侵入性检查[14,19]。

2 AD的视觉系统表现

研究发现，AD患者的视觉系统表现，将有助于AD的检测[20]。视网膜和大脑有相似的脉管系统和神经元投射[5- 6]。了解AD的视觉系统表现可以加深对AD的理解，以此为基础通过简单无创的视觉系统检查可能实现对AD的检测和早期诊断。

2.1视网膜 视网膜可视为大脑的延伸，视网膜神经纤维层(retinal nerve fiber layer，RNFL)和视神经形成后，它们的轴突直接与大脑相连，故视网膜可作为观察大脑的窗口[21]。许多研究发现，AD的特征性病理改变也出现于视网膜[7- 8,22]。一项研究在双重转基因AD小鼠中观察到，Aβ存在于不同的视网膜层，包括神经节细胞层、神经纤维层、感光层和内丛状层，导致神经元损伤和视觉症状[22]。另有研究描述了Aβ和tau蛋白存在于AD患者的视网膜中[7- 8]。而Ho等[23]的研究并未在眼部发现Aβ或tau蛋白的沉积。

虽然关于Aβ、tau蛋白是否存在于视网膜尚未有定论，但AD患者伴有视网膜结构的改变可以确定，主要表现为RNFL厚度下降及视网膜神经节细胞减少，这些改变可以通过光学相干断层扫描快速、无创地检测[24]。一项荟萃分析选取了25项关于视网膜检查的研究，包括887例AD患者、216例MCI患者和864名健康对照者，通过光学相干断层扫描检查发现AD和MCI患者的视网膜厚度下降[25]。Kirbas等[26]研究发现，AD患者的平均RNFL厚度显著低于健康对照者，且主要为上方象限RNFL变薄。而AD患者有典型的下方视野缺损症状，与上方RNLF变薄相对应[27]。且在未发现视力障碍的早期AD患者中已经发现了RNFL的变化，表明这种变化发生在AD的早期并可以作为潜在的诊断指标[28- 29]。Garcia- Martin等[30]对150例AD患者和75例年龄匹配的健康对照者进行光学相干断层扫描检查，分析视网膜厚度、病程和AD严重程度之间的关系，结果发现AD患者的RNFL、神经节细胞层、内丛状层和外核层厚度显著下降，且神经节细胞层和RNFL的厚度与AD的病程和严重程度呈负相关。Jentsch等[31]的研究虽然未能发现RNFL和AD之间的相关性，但发现了视网膜荧光寿命成像检眼镜参数与AD严重程度之间的相关性，即AD患者简易精神量表和脑脊液中磷酸化tau蛋白的检查结果与视网膜荧光成像变化之间有显著关联。因此，通过光学相干断层扫描或荧光寿命成像检眼镜对视网膜进行检查很可能成为早期鉴别和评估AD的有效手段。

此外，视网膜和大脑的微血管也具有相似的胚胎起源、解剖学特征和生理特性[32]，且视网膜血管壁中也发现有Aβ聚集[3]。研究显示，AD患者伴随视网膜微血管的改变，包括视网膜小静脉狭窄、视网膜血管分支模式复杂性降低、视网膜血管变稀疏及迂曲[32- 33]。Bulut等[34]利用光学相干断层扫描血管造影成像识别AD患者的视网膜血管病变发现，AD患者的视网膜血管密度显著低于对照，且中央凹无血管区显著增大。一项研究发现，AD患者的视网膜静脉血流量明显降低，而MCI患者的视网膜血流量介于AD患者与正常对照者之间，说明视网膜血流可用于监测AD的进展；同时该研究还观察到，AD患者的RNFL厚度下降，但与正常对照者相比差异无统计学意义，表明视网膜血流的变化可能出现在神经变性之前[10]。Golzan等[35]利用视网膜成像技术对101名老年受试者进行研究发现，视网膜静脉搏动的幅度与脑Aβ负荷呈负相关，而视网膜动脉搏动的幅度与新皮质Aβ评分呈正相关，表明动态视网膜血管参数可以用来辅助AD的临床前评估。视网膜血氧测定可用于检测眼代谢的变化，有研究观察到其可以运用于AD患者的检测中。Einarsdottir等[36]发现，与对照者相比，AD患者的小动脉和小静脉视网膜氧饱和度升高，表明无创性视网膜血氧测定可能能为AD的病理生理学提供新认识，但需进一步研究确认。因此，视网膜微脉管系统可能是脑微血管改变的敏感标记，可用于监测AD的进展。

2.2视神经 视神经由视网膜神经节细胞轴突汇合而成，并将视觉信息传递到枕叶进行处理。Hinton等[37]在对AD患者尸检的研究工作中发现了视网膜神经节细胞的死亡和视神经乳头的变化，并在视网膜神经节细胞中发现了多种退行性病变，包括细胞皱缩和细胞肿胀。一项使用弥散张量成像的研究表明，与年龄匹配的对照者相比，AD患者的视神经发生了显著变化，且在MCI患者中观察到了相似但较轻的变化，这表明视神经的改变随AD的病程逐渐进展[38]。同时，通过测量杯盘比可以对视神经体积进行监测。Danesh- Meyer等[39]发现，与年龄匹配的对照者相比，AD患者的杯盘比更大，这与视神经厚度下降相关。然而，关于这种测量的特异性仍存在疑问，因为在许多其他病理状况均会出现杯盘比增加[1]。Bambo等[40]评估了AD患者与健康对照者的视盘颜色(以苍白程度作为轴突缺失的间接征象)变化，发现在AD的早期阶段即出现了由于轴突缺失和灌注改变导致的视盘苍白。另外一项研究应用立体学方法通过核磁共振成像测量视神经的体积发现，与年龄匹配的对照者相比，AD患者的视神经体积减小，脑容量显著下降，但AD患者的视神经体积与脑容量无相关性[41]。因此，视神经改变能否帮助评估和诊断AD，仍需进一步探索。

2.3晶状体 在AD患者中，不仅发现视网膜中有Aβ的存在，在晶状体和房水中也发现了Aβ，提示晶状体Aβ可能与AD患者的白内障有关联[9]。Moncaster等[42]在唐氏综合征患者即第21号染色体三倍体中观察到，核上区域的晶状体混浊和Aβ在晶状体的积聚；第21号染色体三倍体中包含淀粉样前体蛋白基因(淀粉样前体蛋白裂解产生Aβ)，与早发性AD相关。另一项研究发现，Aβ在AD患者的晶状体特定区域聚集，从而形成特殊的核上性白内障[9]。而其他研究未能在AD患者的晶状体中检测出Aβ，这可能由于组织处理和Aβ检测方法的差异[23,43]。Bei等[44]认为，晶状体的混浊不能用作非侵入性风险标志物，因为它在控制年龄时没有显著改变。但Kerbage等[45]研究发现，可以在体内用Aβ的荧光配体对AD患者和对照者进行鉴别。随后研究人员使用对Aβ具有亲和力的荧光配体，以局部应用软膏的方式使其渗透入眼部，然后使用荧光成像测量晶状体中荧光的强度和衰减(荧光寿命成像)。结果显示，其灵敏度为85%，特异度为95%，效果果优于AD标志物的正电子发射计算机断层显像检查[46]。但与AD相关的晶状体改变还需进一步研究，因考虑到白内障和AD的发病率均随年龄增长而增加，许多未患AD的老年人也会出现白内障，且做过白内障手术的患者无法再观察其晶状体的改变。

2.4脉络膜 研究表明，AD患者的脉络膜似乎也受到影响[34,47]。正常衰老伴随脉络膜毛细血管萎缩，且已在AD转基因小鼠模型中证实了脉络膜血管系统中有年龄依赖性的Aβ聚集[48]。随着频域光学相干断层扫描的发展，频域光学相干断层扫描和增强深度成像技术可以非侵入性地用于评估AD患者的脉络膜厚度。Gharbiya等[47]研究发现，与健康对照者相比，AD患者脉络膜厚度显著下降。另一项包含MCI患者的研究中，与健康对照者相比，MCI患者和AD患者的脉络膜厚度均下降，但MCI患者与AD患者的脉络膜厚度差异无统计学意义[49]。此外，与正常对照者相比，AD患者的脉络膜流速降低，但差异无统计学意义[34]。由于所进行的研究范围有限，所以需要更多的研究来确认脉络膜是否在AD中受损。

2.5视功能 鉴于AD的显著视觉系统表现，人们越来越关注AD患者视觉系统功能的变化。AD患者有多种视功能变化，包括视力、对比敏感度(在不同频率背景下识别物体的能力)、瞳孔反射、色觉、视野等。AD患者的视力下降，常见为近视力下降，表现为随病程进展而逐渐加重的读写困难[50]。一项研究表明，AD患者在低亮度和低空间频率的条件下识图的精确度和能力明显低于同龄健康对照者[51]。在早期视觉表现中，有研究观察到对比敏感度的改变是AD患者最早出现的视觉功能障碍，患有MCI和AD的患者显示出明显的对比敏感度缺陷，且随着病程进展逐渐加重[52]。对比敏感度的改变与中枢神经系统膝状核中大细胞通路的损伤有关，大细胞通路涉及识别光度和运动感知的能力[53]。而瞳孔反射障碍与交感神经和副交感神经系统的缺陷有关，Fotiou等[54]研究发现，除基线瞳孔直径和最小瞳孔直径外，所有瞳孔光反射变量在AD患者和健康对照者之间均有显著差异，这与报道的交感神经活性降低一致，故可将瞳孔反射的改变作为AD的非侵入性诊断工具。同时，AD患者还会出现颜色感知的波动。研究发现，AD患者存在特异性的颜色辨别能力降低，与简易精神量表得分成反比，这种缺陷不仅取决于认知障碍，也可能与初级视觉皮质或视网膜神经节细胞的改变有关[55]。另外，眼球运动功能的改变，如扫视、固视、辐辏受损，已在AD患者中被证实[18]。有研究通过眼部运动试验将AD风险较高的患者与AD风险较低的患者进行鉴定，结果显示其灵敏度为82%，特异度为91%[56]。AD患者视野的损失主要发生在下方象限，其不仅与相应视网膜上方象限的神经节细胞层损伤有关[26- 27]，也与视觉皮质的舌回中积累较多的老年斑和大量的神经元纤维缠结有关，因舌回是上下象限中神经节细胞层的神经纤维投射终止的位置[57]。基于以上视功能改变的检查或许能早期识别 AD，但这些视功能的变化是否发生于AD认知功能障碍之前仍需进一步研究。

3 小 结

眼睛和大脑之间的相互联系表明，将眼睛视为中枢神经系统的延伸并关注AD的视觉系统表现是合理的[5- 6,20,32]。Aβ可能在AD患者的视网膜、晶状体等眼部组织中积聚，但AD的眼部生物标志物尚未在临床得到验证。大量证据表明，AD有视觉系统的表现，且也证明了相关眼部结构和功能的改变，但是这些改变的特异性和与AD病程和严重程度的相关性仍不明确，需进一步研究[20,39，45,47,50- 57]。利用眼部作为窗口，有希望在AD早期阶段开发新的生物标志物。与目前使用的技术相比，AD的视觉系统检查将是一种侵入性更小且成本更低的方法。未来，无创眼科评估可以补充AD的诊断,但同时应进一步开发新型检查方法以用于AD的评估和监测。