痴呆在中国70年发展历程

纪 勇

(1.国家神经系统疾病临床医学研究中心，北京 100070； 2.天津市环湖医院神经内科，天津 300350)

健康是人类永恒的追求。没有全民健康，就没有全面小康。一个人的健康，关系一个家庭的命运；14亿人的健康，决定一个国家和民族的前途。21世纪是人口老龄化的时代。目前，世界上所有发达国家都已经进入老龄社会，许多发展中国家正在或即将进入老龄社会。1999年，中国也进入了老龄社会，是较早进入老龄社会的发展中国家之一，现在人口老龄化已经成为我国一个极为严峻的社会问题，严重影响着我国社会、经济等各方面的发展。中国65岁以上的人口约为1.66亿，且每年增加 700万～1 000万老年人口[1]。阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)，也叫老年性痴呆或早老性痴呆，是老年期痴呆的主要类型，是一种可引起脑功能逐渐衰退的神经退行性疾病。患者以记忆障碍为最初表现，此后渐渐出现语言和定向障碍，最终不能独立生活。 在美国，AD成为仅次于心血管病、癌症和脑卒中的第四大死亡杀手。随着人们生活水平的提高，人口结构的改变，迅速发展的老年化社会，解决影响老年人的主要健康问题痴呆也刻不容缓；同时对于痴呆的深入研究也是解明脑功能的重要途径。

1 痴呆的概念与历史

痴呆是由于神经系统病变引起的认知功能障碍，且影响到日常生活能力的一组疾病的总称。痴呆是一个严重的社会和医疗卫生问题，是继心血管病、脑血管病和癌症之后的危害老年人健康的第四大杀手。痴呆的概念最早于公元2000年前由古埃及医师提出。中医学将其列入“呆病”“文痴”“善忘”“郁证”“癫证”“狂证”等范畴。明朝张景岳(1563—1640年)在《景岳全书·杂证谟》[2]中首次对其病因病机和证治进行了较为详细的论述。清朝的王清任(1768—1831年)在其《医林改错》[3]中提出“灵机记性不在心在脑”“小儿无记性者，髓海未满；高年无记性者，髓海渐空”。

现代医学中“痴呆”即英文“dementia”，起源于法国著名医生Philippe Pinel博士。Pinel于1801年首先报告了1例34岁女性患者，该患者表现出一些奇怪的临床症状，例如记忆力严重减退、言语功能丧失、不能行走，且忘记如何使用日常用品如梳子、刀、叉等；Pinel描述其病情为“demence”或脑功能失调。该患者最终死亡，尸检发现其脑组织中“充满液体，大脑明显萎缩”。鉴于当时显微镜等技术的限制，并无详细的病理报告。但这是第一例关于AD的现代医学描述。后来德国Alois Alzheimer医生于1907年报道了此疾病的病理特点：老年斑和神经纤维缠结，1911年德国的著名现代精神学家 Kraepelin称此类疾病为Alzheimer′s Disease (即AD)。

随着世界范围的迅速老龄化，21世纪的主要社会经济、医疗健康问题是如何应对不断增长的AD。2019年报告，世界上目前有5 000万痴呆患者，约30年后即2050年将增加到1.52亿人[4]。在中国等发展中国家将增加140%，而发达国家将只增加51%[5]。2018年世界总体在AD上的费用达到世界总产值的1%[6]。虽然过去30年对AD神经生物和其他慢性神经变性疾病的研究取得了很大的进步，但是对不断增长的老年人群和缺乏有效的干预措施，所以神经变性疾病仍是广泛的公共卫生重大问题。

2 世界痴呆的发展史

首例AD报告以后，世界各地的病例逐渐增多，但直至20世纪80年代美国才陆续建立了29所老年痴呆中心，解明了构成老年斑结构的β淀粉样蛋白(amyloid β，Aβ)的氨基酸系列。1991年报道了APP基因突变导致家族性AD[7]。1995年，加拿大多伦多大学的St George- Hyslop研究小组发现了早老素1基因突变家系[8]，同年，美国西雅图退伍军人医学中心的科学家发现了早老素2基因突变家系[9]。1993年，美国杜克大学神经内科的科学家报道了载脂蛋白E4基因为AD的重要遗传性危险因素[10]。

1984年美国国立神经病语言障碍卒中研究所和AD及相关疾病协会(the National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke and the Alzheimer′s Disease and Related Disorders Association，NINCDS- ADRDA)(现称阿尔茨海默病协会)发表了世界第一个痴呆诊断标准[11]，这个标准迅速地在全世界得到广泛应用，在过去的近1/4世纪一直沿用。直到2011年，美国国家老年研究所(National Institute of Aging，NIA)和阿尔茨海默病协会(Alzheimer′s Association，AA)成立专家组对1984年版阿尔茨海默病痴呆的诊断标准进行修订，于2011年4月19日作为新的临床诊断指南发布，简称为NIA- AA诊断标准[12]。

新中国成立之前，中国人均期望寿命只有35岁[13]，加上国内各行各业百废待兴，在一段时间内，中国对痴呆的基础和临床研究基本是空白，那时的主要卫生健康问题是尽量满足人民群众的基本医疗需求。以及后来众所周知的时期影响，医疗领域基本没有任何对外交流，对于痴呆的理解与认识也处于水平线。关于痴呆的研究和临床报道只有零星的不规范报告。

国际上直到1975年痴呆的筛查量表——简易智力状态检查量表(Mini- mental State Examination，MMSE)才问世。1989年上海精神卫生中心的张明园教授的团队首先对MMSE进行了修订[14]，并在中国逐渐推广应用；修订版MMSE能全面、准确、迅速地反映被试者的智力状态及认知功能缺损程度，为临床心理学诊断、治疗以及神经心理学的研究提供科学依据，是国际上被广泛认可的痴呆筛查量表。同年北京大学第六医院(北京大学精神卫生研究所)和上海精神卫生中心分别进行了北京市区(60岁以上)[15]和上海市区(65岁以上)[16]的痴呆流行性病学调查，北京市、上海市痴呆的患病率分别为5.5%、4.6%。这是中国的首次痴呆流行病学调查。首次证明痴呆和AD在中国老年人中并不少见。

3 中国70年关于AD的诊断研究

1999年北京大学第三医院首先报道了第一个关于结构影像磁共振成像的海马等在痴呆中的改变[17]，以后国内对于痴呆，特别是AD的诊断性标志物的研究一直不断跟进世界的步伐。中国2008年开始报告AD动物模型的老年斑标记研究[18]，应用于人脑的老年斑标记与世界查了7年[19]，以后陆续报告了多个关于痴呆的分子影像学标志物的研究和应用研究[20- 22]，极大地提高了中国的痴呆诊疗水平，特别是诊断水平。 因为各种原因，中国在AD的神经病理分子影像标记方面与欧、美、日等逐渐拉开了差距，不仅在标志物的知识产权方面，而且在痴呆及脑功能研究方面差距也在拉大，我们应该重视脑特异性标志物的研究，集中精力做好自己的工作。 1998年以后中国逐渐建立了AD及痴呆的相关组织，据不完全统计，到目前为止，中国有十几个全国性的由医生和志愿团体等成立的痴呆相关性组织， 2010年以后，痴呆与认知相关学会(协会)逐渐制定了中国的痴呆诊断与治疗指南和共识，诊断的准确率有了很大的提高，治疗标准也逐渐规范，极大地促进了中国的痴呆及相关认知障碍的诊疗水平，促进了中国的相关医学研究的发展。

4 中国的痴呆治疗研究

1991年浙江医学科学院团队首先报道石杉碱甲治疗记忆障碍的研究[23]。石杉碱甲是一种生物碱，由浙江省医学科学院和中国科学院上海药物研究所首次从蛇足石杉[Huperzia serrata(Thumb.)Trev]中分离得到。它表现出显著的抗胆碱酯酶活性。采用随机、匹配和双盲法对56例多发梗死性痴呆或老年性痴呆患者和104例老年和早老性单纯性记忆障碍患者进行治疗效果研究，通过Wechsler记忆量表评估疗效。结果表明，石杉碱甲的疗效显著。只有少数患者感到轻微的头晕，但这并没有影响治疗效果。

1994年浙江大学等首先报道了石杉碱甲对AD患者的记忆、认知和行为的疗效，结果发现接受石杉碱甲治疗的患者中约有58%(29/50)表现出记忆力改善(P<0.01)，认知能力和行为改善(P<0.01)。 石杉碱甲的疗效优于安慰剂(36%，19/53)(P<0.05)，且未发现严重的副作用[24]。

随后一些其他的研究也证实石杉碱甲对AD及其他类型痴呆的治疗效果，且没有发现明显的毒副作用[25]。但因大多数临床试验来自中国，所以在中国石杉碱甲与其他胆碱酯酶抑制剂如奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏等一样为轻中度AD的一线推荐治疗药物。石杉碱甲和其衍生物在西方也引起了相当大的兴趣[26]，研究者也在积极地做相关研究与试验。比如在美国做了一项多中心的不同剂量的Ⅱ期研究，评估了石杉碱甲在轻度至中度AD中的安全性、耐受性和疗效，其中210例患者随机接受安慰剂(n=70)或石杉碱甲(200 g，每日2次，n=70或400 μg每日2次，n=70)，至少16周，177例受试者完成观察。结果显示，石杉碱甲200 μg 每日2次在16周时不影响ADAS- Cog的变化。在亚组分析中，石杉碱甲400 μg 每日两次在11周时显示出ADAS- Cog 2.27点的改善，而安慰剂组为0.29点(P=0.001)。两种剂量的临床总体变化，NPI和日常生活活动的变化均不显著[27]。因为疗效没有达到预期，到目前为止，没有Ⅲ期临床的任何信息，期待有更大的多中心结果。

从20世纪90年代到21世纪初，世界上逐渐批准了AD的治疗药物，但在过去十几年间，各大制药公司在该疾病领域的研发活动屡屡折戟。中国也在积极地寻找新的AD治疗药物[28- 31]。令人兴奋的是，GV- 971出现，它是抗AD的创新药物——甘露寡糖二酸的英文简称。GV- 971在中国已经完成了Ⅲ期临床试验，在认知功能改善的主要疗效指标上达到预期，具有显著的统计学意义和临床意义，可能成为近20年内世界第一个被批准的AD治疗药物，期待将来会有更多的具有中国自主知识产权的相关药物问世，造福患者。