丙戊酸钠致血常规三系降低1例

王小双，黄艳芳，罗洁丽

(武汉科技大学附属普仁医院药学部，武汉 430081)

1 病例介绍

患者，女，52岁。2个月前因颅内动脉瘤破裂致使蛛网膜下腔出血，于外院行右额颞颈内动脉瘤夹闭术，术中顺利，后予丙戊酸钠缓释片[商品名：德巴金，赛诺菲(杭州)制药，批号：150055]0.25 g，bid，po。术后出现恶心、呕吐，纳差，伴乏力，进行性加重，2015年7月26日于当地医院就诊，血常规白细胞(WBC)3.84×109·L-1，红细胞(RBC)3.75×1012·L-1，血红蛋白(Hb)108 g·L-1，血小板计数(PLT)123×109·L-1，血肌酐进行性升高，最高235 μmol·L-1，予甲泼尼龙40 mg静脉滴注，qd，连续 5 d，并静脉营养支持治疗。患者住院期间出现低热，体温37.5～38.2 ℃，偶有咳嗽、咯痰，2015年8月12日，给予哌拉西林/舒巴坦治疗5 d后体温正常，停用该药，监测血常规三系下降，WBC最低2.8×109·L-1，RBC 2.1×1012·L-1，Hb 78 g·L-1，PLT 22×109·L-1，予重组人促红素注射液、血小板生成素治疗。2015年8月24日，患者就诊我院门诊，予静脉营养支持，后监测血肌酐下降至148 μmol·L-1，血小板升至81×109·L-1。以“急性肾损伤；肾前性可能性大；三系减低原因待查；感染不除外；右颈内动脉瘤；右额颞开颅颈内动脉瘤夹闭术后”收入院。

体检：血压120/70 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa) 双肺呼吸音清，双肺未闻及明显干、湿性啰音及胸膜摩擦音。心率80次·min-1，心律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音。腹软，无压痛、反跳痛。双下肢轻度对称可凹性水肿。患者入院后完善相关检查，血常规：WBC3.00 ×109·L-1，RBC 2.43×1012·L-1，Hb 83 g·L-1，PLT 78×109·L-1。大小便常规未见明显异常。生化指标：丙氨酸氨基转移酶13 U·L-1，天冬氨酸氨基转移酶转氨酶 20 U·L-1，白蛋白 25.7 g·L-1，血肌酐152.90 μmol·L-1，钾 3.39 mmol·L-1； 钠 138.00 mmol·L-1； 乳酸脱氢酶124 U·L-1。凝血酶原时间 11.80 s，部分活化凝血酶原时间(APTT)正常，D-二聚体阴性。泌尿系统方面：患者入院后多次查尿常规未见明显异常；ANCA、抗GBM抗体阴性；尿培养阴性；血尿渗透压正常。腹部超声示多囊肾。考虑入量不足等肾前性因素导致肾损伤可能性大，予加强营养支持、静脉补液后，患者血肌酐维持在140～160 μmol·L-1，尿素氮4～6 mmol·L-1，白蛋白逐渐上升至29.5 g·L-1。感染方面：患者入院后无明显呼吸系统症状，血沉、C反应蛋白(CRP)正常，体温一直正常。血液系统方面：①造血原料示血清铁18.30 μmol·L-1，维生素B12137.00 pmol·L-1，叶酸 4.11 nmol·L-1，铁蛋白380.8 ng·mL-1；②Commbs试验阴性；③查病毒抗体：风疹、巨细胞、EBV、HSVIgM抗体均阴性，IgG抗体阳性；细小病毒B19 IgM抗体阴性。血CMV及EBV DNA均阴性。于2015年8月28日行骨髓穿刺，骨髓细胞涂片回报：骨髓增生明显活跃，粒红比例倒置、巨核细胞增多。入院即给予重组人促红素注射液(CHO细胞) 3000 U 皮下注射，每周2次。

2015年8月28—31日，3次血常规提示WBC、RBC、Hb均维持在入院时较低水平。PLT进一步减低至71×109·L-1。临床药师问诊得知，患者一直在自行服用外院开具丙戊酸钠缓释片。针对患者血常规三系减少，考虑是否与患者服用药物产生不良反应有关。建议暂停丙戊酸钠缓释片，并密切观察患者血常规三系是否有进行性升高。如必须进行抗癫治疗，建议使用左乙拉西坦片0.25 g，po，bid。2015年9月1日，临床医生停用丙戊酸钠缓释片，改为左乙拉西坦片0.25 g，bid，2015年9月2日，血常规示WBC 3.1×109·L-1，RBC 2.41×1012·L-1，PLT 81×109·L-1，Hb 82 g·L-1。至2015年9月6日PLT回升至92×109·L-1。2015年9月8日血常规示WBC 3.5×109·L-1，RBC 2.63×1012·L-1，PLT 128×109·L-1。患者WBC、RBC、Hb和PLT回升，患者自诉纳差明显好转。出院诊断“急性肾损伤；肾前性可能性大；血常规三系减低 药物所致可能性大；右颈内动脉瘤；右额颞开颅颈内动脉瘤夹闭术后”。

2 讨论

2.1丙戊酸钠缓释片预防癫的合理性 根据2013年《欧洲卒中组织关于颅内动脉瘤及蛛网膜下腔出血的管理指南》[1]，颅内手术增加癫风险，但是由于缺乏证据支持预防性抗癫治疗，同时预防性使用抗癫药物可能带来严重药物不良反应，目前不建议预防性使用抗癫药物。临床出现相关症状患者可使用抗癫药物。临床药师认为，患者2个月前因颅内动脉瘤破裂致使蛛网膜下腔出血，于外院行右额颞颈内动脉瘤夹闭术，手术后并未出现癫症状。临床药师认为服用丙戊酸钠缓释片0.25 g，bid，左乙拉西坦片0.25 g，bid，预防癫证据不足。

2.2患者血常规三系减低的可能原因 患者2个月前于外院行右额颞颈内动脉瘤夹闭术，给予丙戊酸钠缓释片0.25 g，bid，po。术后出现恶心、呕吐、纳差，伴乏力，进行性加重。2015年7月26日血常规和血小板正常，血肌酐升高至235 μmol·L-1。患者出现血常规三系下降是在外院因低热伴咳嗽、咯痰，予哌拉西林舒巴坦抗感染治疗5 d(2015年8月12—17日)后，血常规三系降低可能有丙戊酸钠缓释片和哌拉西林舒巴坦导致的因素。但是患者2015年8月28日入院，给予营养支持、静脉补液后，患者肾功能有恢复趋势，体温恢复正常，但血常规指标三系依旧未恢复，处于严重偏低的状态。2015年9月1日，临床医生停用丙戊酸钠缓释片，改为左乙拉西坦片口服0.25 g，bid，血常规指标逐渐回升，进一步证实药物导致三系减少的可能性，而丙戊酸钠缓释片参与因素最大。

2.3丙戊酸钠血液系统不良反应影响因素 年龄、药物剂量、性别是影响丙戊酸钠血液系统不良反应的重要因素。DUNNER等[2]在接受丙戊酸治疗的≥60岁癫患者中，约53.8%至少发生过1次血小板减少症，而<60岁患者其发生率仅为13%[2]。KO等[3]对癫患儿丙戊酸所致血液系统不良反应进行调查，并分析PLT与血药浓度、年龄、服药时间和多药治疗之间的关系，结果显示，PLT与丙戊酸血药浓度、年龄呈负相关，与多药治疗呈正相关，与治疗时间不相关。一项对澳大利亚纽卡斯尔地方医院2004—2008年因双相情感障碍而接受丙戊酸治疗患者的血清学指标进行观察的临床研究[4]发现，女性患者血清丙戊酸水平与PLT呈负相关、与红细胞压积呈正相关，而男性患者不存在相关性；PLT减少风险与血清丙戊酸水平>80 μg·mL-1明显相关，回顾分析显示，随着女性患者年龄的增加，PLT减少和红细胞压积增加。由此可见，对于血清丙戊酸浓度>80 μg·mL-1的女性患者，尤其是老年患者需密切监测全血细胞计数。

2.4丙戊酸钠血液系统不良反应发生机制 丙戊酸引起血小板功能改变的机制尚不十分清楚，可能与血小板花生四烯酸级联反应抑制有关。因为花生四烯酸级联反应是调节血小板功能的重要因素之一，丙戊酸能够抑制血小板环氧化酶通路和脂氧化酶通路，从而抑制血小板聚集因子血栓素A1(TXA2)的合成[5]。然而，相关研究[6]并未发现丙戊酸剂量或血药浓度与血栓素合成受到抑制有关，故推测这可能是该药的一种特异性反应，具体机制不明，可能与丙戊酸引起血小板膜磷脂改变或抑制血小板钙离子内流有关。该研究还显示，较小剂量丙戊酸即可抑制血小板花生四烯酸级联反应产物血栓素的合成，导致血小板激活和聚集减少，故当丙戊酸与其他可以抑制血小板功能的药物联合应用时，可能会增加出血的危险。

临床药师在该患者的治疗过程中，参与对血常规三系降低可能药物原因的分析，与医生共同制定了治疗方案，有效缓解患者症状，在保证临床合理用药中发挥了一定作用。