超大剂量吗啡自控镇痛治疗难治性癌痛1例

吕亚青

(云南省曲靖市第一人民医院药械部，曲靖 655000)

近年来，我国疼痛症发病率逐年攀升，癌症从“罕见病”变为“常见病”。癌痛是癌症最常见伴随疾病之一，60%～90%晚期癌症患者会出现剧烈疼痛，约30%患者临终前严重疼痛没有得到缓解[1-2]。按世界卫生组织(WHO)三阶梯治疗，10%～20%患者出现难治性疼痛，其中5%～8%患者需要大剂量阿片类药物[3]。临床上吗啡口服量每天超过300 mg为大剂量，超过600 mg为超大剂量。笔者报道和分析1例超大剂量吗啡自控镇痛治疗情况，报道如下。

1 病例介绍

患者，女，41岁。于2010年5月确诊大网膜及乙状结肠系膜转移性腺癌，术后给予奥沙利铂注射液+亚叶酸钙注射液+氟尿嘧啶注射液(FOLFOX4)、伊立替康注射液+亚叶酸钙注射液+氟尿嘧啶注射液(FOLFIRI)和口服单药替吉奥(S-1)治疗。2014年3月出现腹胀腹痛明显，2014年5月行腹腔热疗，治疗后腹胀腹痛无明显好转，用芬太尼透皮贴剂疼痛控制差，经全院疑难病例讨论，给予吗啡自控镇痛(patient controlled analgesia，PCA)治疗后疼痛控制可。2014年11月患者诉尾椎疼痛，行“电子计算机断层扫描(computed tomography，CT)引导下尾神经节阻滞术”，术后疼痛缓解不明显，请疼痛科会诊，根据疼痛程度逐渐调整吗啡镇痛泵用量(具体用量不详)，疼痛控制良好，疼痛数值评分(numeric rating scales，NRS)为0，并固定每周星期二和星期五来院更换。2015年12月23日，患者为更换吗啡镇痛泵入院，此时每周吗啡用量为7600 mg。2016年4月22日，患者诉全身疼痛难忍入院，疼痛科会诊后加用利多卡因(2%：5 mL)25 mL镇痛泵对症治疗，并逐渐调整吗啡剂量，直至吗啡用量为每周11 200 mg时，疼痛控制较好，NRS为2。2016年7月13日，患者诉肛门区坠胀痛入院，疼痛视觉评分(visual analogue scales，VAS)为6，调整吗啡用量为每周12 800 mg，NRS为2后出院。2016年8月4日，患者下腹及会阴部坠胀痛入院，逐渐调整吗啡剂量，直至用量为每周14 600 mg，NRS<3出院。2016年9月16日，患者无不适主诉入院姑息治疗(至患者临终前一直在院治疗)。9月30日诉疼痛加重，VAS为7，使用吗啡同时增加氟比洛芬注射液(5 mL：50 mg)50 mg静脉注射镇痛，疼痛减轻，NRS为3。2016年10月9日，患者诉下腹部和腹部瘢痕结节疼痛加重，VAS为6，调整吗啡用量至每周17 000 mg，至2016年12月14前一直每日一次联用氟比洛芬注射液50 mg镇痛。2016年11月8日诉下腹部阵发性疼痛，每日爆发2或3次，VAS为5～6，调整吗啡用量至每周19 000 mg，疼痛减轻，NRS 1。2016年12月20日诉骶尾部疼痛难忍，VAS为8，调整吗啡用量为每周20 000 mg，并联合利多卡因(2%：5 mL)25 mL镇痛泵，疼痛控制可，NRS为2。2017年1月10日，患者诉全身疼痛难忍，VAS为7，增加氯胺酮注射剂(2 mL：0.1 g)0.5 g静脉注射，NRS为2，自此每周用吗啡20 000 mg和氯胺酮针0.3～0.9 g共同镇痛治疗。2017年1月17日，患者开始出现嗜睡、性格改变伴左侧瞳孔缩小。2017年1月24日因肿瘤晚期，出现意识障碍，点头样呼吸，血氧饱和度下降，多器官功能衰竭，最终死亡。

2 讨论

从患者整个诊疗过程看，其属癌症晚期，癌痛诊断明确，且多次出现中重度疼痛。治疗中如疼痛控制不佳会影响生活质量和其他治疗效果[4]。消除疼痛和其他不适症状比延长生存时间可能更有意义。该患者为中重度疼痛，按照三阶梯镇痛原则，需选强阿片类药物进行镇痛。吗啡属强阿片受体激动药，在癌痛治疗中无天花板效应，是癌痛治疗金标准药物之一[5]，也是静脉PCA首选药物。据2016年9月16日患者入院诉，长期治疗中能耐受超大剂量吗啡，除便秘外未因用药而出现不能耐受的恶心、呕吐、嗜睡、呼吸抑制等不良反应。阿片类药物耐受(opioidtolerance，OT)机制可能是[6]：①阿片受体脱敏；②阿片受体下调；③阿片受体亚型共同作用；④抗阿片物质的增生。临床表现有：镇痛效果降低，持续给予该类药物镇痛效果减弱甚至消失，需增加药物剂量才能获得同等镇痛效果，即药物量效曲线右移；使用中的不良反应除便秘外，其他症状随用药时间延长而减弱或消失[7-8]。经临床药师对患者最后一次住院治疗所用吗啡会导致的不良反应进行监护，整个住院期间，未诉恶心、呕吐。在饮食方面：早期饮食和入院前基本相同，后期饮食下降到半流质，末期无法进食，通过全胃肠外营养(total parenteral nutrition，TPN)维持；呼吸系统方面：治疗后期一直通过鼻吸氧，末期处于昏睡状态，无法判断吗啡对呼吸系统的影响。

从疼痛控制情况看，治疗中吗啡剂量不断增加，患者仍多次出现爆发痛，所受疼痛强度和频率增加，需联用其他药物来共同镇痛。据此情况，考虑患者可能出现阿片类药物诱导的痛觉敏化(opioidinduced hyperalgesia，OIH)现象。临床药师建议医生更换PCA的镇痛药物，医生多因素考虑，未采纳建议。OIH的产生是因阿片类药物除镇痛外，可致周围和中枢神经系统感受伤害性刺激，使机体对疼痛敏感性增强，影响镇痛效果。临床表现为原有疼痛症状加重(疼痛程度或疼痛范围)和出现病情新进展不能解释的疼痛症状[9]。防治方法有如下几种：①轮替或停用阿片类药物；②使用N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)受体拮抗药；③使用非甾体抗炎药；④使用α2肾上腺素受体激动药；⑤使用抗癫药物[10]。

从患者整个镇痛治疗过程看，不排除同时出现吗啡耐受和吗啡诱导的OIH现象。两者区别是[11]：从表现看，OT随阿片类药物使用时间延长，药物镇痛效果降低，OIH是使用阿片类药物中产生促伤害性感受，增加痛觉敏化；从药效学看，OT的发生伴随剂量效应曲线的右移，药物效能降低，OIH是痛觉敏化增加，伴随剂量效应曲线下移；从分子生物学看，两种现象可能存在某些相互关联的分子机制。

此患者长期应用超大剂量吗啡PCA进行镇痛，治疗过程中药物不良反应不明显，说明超大剂量吗啡在此病例治疗中的安全性较好。患者镇痛中出现OT和OIH，也提醒在强调无痛同时，需考虑如何防治和避免OIH的发生。