小圆细胞未分化肉瘤1例报告并文献复习

郑星泸 吴秀玲

患者男，42岁。2017年6月在无明显诱因下发现左腰部约一鹅蛋大小肿块，无红肿热痛，质地韧，可推动，无不适。为求进一步治疗，来平阳县人民医院就诊，门诊拟“左腰部肿物”收治。MRI示左侧腰部有一大小约75mm×45mm×41mm的异常梭形团块影，与腹外斜肌关系密切，边界清，T2加权像、扩散加权成像均呈不均匀高信号，T1加权像呈等信号，凸向腹内斜肌，供血动脉来自腰动脉，增强不均匀明显延迟强化。提示左侧腰部腹外斜肌肿瘤，神经源性肿瘤可能。肿瘤标志物检测癌胚抗原2.97ng/ml，甲胎蛋白6.90ng/ml，癌抗原19-9 6.19U/ml。患者于2017年12月20日行肿块切除术，左髂嵴上方腹内斜肌及腹外斜肌肌间可见一肿块，呈类椭圆形，有包膜样组织，下方与髂嵴致密粘连附着。病理检查：大体检查，椭圆形肿块大小约7cm×5cm×3cm，有包膜，剖面呈囊实性，实性组织呈灰白、灰红色，质中，见有坏死，囊液性组织呈胶冻状（图1）。镜下见肿瘤组织以小圆细胞为主，弥漫片状分布或小叶状分布，部分区域可见黏液背景，肿瘤性坏死，瘤巢间有丰富的纤维间隔，间隔中可见多灶黏液软骨组织形成，瘤细胞核深染，核分裂象多，胞质较少，可见小核仁（图2-3）；部分区域肿瘤胞质淡染透亮，胞核更具异型性，核仁明显，胞膜清晰（图4）。免疫组化结果：CD99（+），肾母细胞瘤基因蛋白（WT-1）（+），结蛋白（-），上皮膜蛋白（EMA）（-），黑色素瘤抗体（HMB45）（-），整合酶相互作用因子-1（INI-1）（+），增殖指数Ki-67约80%，肌调节蛋白（MyoD1）（-），神经元特异性烯醇化酶（NSE）（-），可溶性酸性蛋白（S-100）（-）。荧光原位杂交（FISH）法基因检测结果：无EWSR1基因和SYT基因相关易位。病理诊断：小圆细胞未分化肉瘤。

图1 大体检查所见

图2 左侧为肿瘤，细胞丰富，可见黏液背景，右侧为纤维间隔（HE染色，×40）

图3 肿瘤细胞丰富，细胞圆形，可见小核仁（HE染色，×200）

图4 部分区胞质淡染透亮，核更异型，核仁明显，胞膜清晰（HE染色，×200）

讨论小圆细胞未分化肉瘤是一组具有小圆形细胞形态特征的恶性肿瘤，与尤文肉瘤、滑膜肉瘤等在临床、病理、免疫表型上有相似或重叠，基因检测需排除EWSR1基因和SYT基因相关易位的肿瘤后考虑该肿瘤。小圆细胞未分化肉瘤最常见类型为CIC重排肉瘤，包括CIC-DUX4、CIC-FOXO4、CIC-NUTM1 等重排肿瘤[1]。t（4;19）或 t（10;19）染色体易位可导致CIC-DUX4基因融合，这是在EWSR1基因表达阴性的小圆细胞肿瘤中最易发现的遗传异常。Antonescu等[2]对57例CIC重排肉瘤患者进行了随访调查，发现5年生存率为43%，低于尤文肉瘤的5年生存率。

小圆细胞未分化肉瘤好发于年轻人，具有较强的侵袭性。大部分肿瘤发生于软组织，主要为深部、躯干及四肢，其次为内脏部位，极少见于骨组织。大体上多结节状、质软嫩、切面灰黄或灰红色，常伴有出血坏死。镜下大部分肿瘤细胞为圆形或卵圆形，弥漫片状分布或小叶状分布，小叶间隔以宽窄不等的纤维组织。细胞核染色质凝聚，可见小核仁，胞质较少。肿瘤内常可见活跃的核分裂象及凝固性坏死，常可见黏液样间质。免疫组化显示，CD99弱表达，部分为阴性，WT-1细胞核和胞质阳性，钙视网膜蛋白（Calretinin）及INI-1阳性，不表达淋巴、上皮、横纹肌及神经内分泌标志物。

由于小圆细胞未分化肉瘤极为罕见，形态上与其他类型小圆形细胞肿瘤相似，免疫组化上有部分重合，极易出现误诊。该肿瘤细胞大小较一致，弥漫分布，间质纤维间隔增生较明显，WT-1阳性，当初在常规诊断上仅考虑到常见类型的小圆形细胞肿瘤，如促结缔组织增生性小圆形细胞肿瘤。虽然本例肿瘤和其他类型的小圆形细胞肿瘤有相似之处，但通过复习文献[3]发现，小圆细胞未分化肉瘤细胞核异型更大、可见明显的核仁，常伴黏液样变及纤维间隔，未见有菊形团样结构，免疫组化CD99、WT-1同时阳性，而淋巴、上皮、横纹肌及神经内分泌等标志物均为阴性，这是其他小圆细胞肿瘤不具有的特点，同时该肿瘤也出现Calretinin及INI-1阳性。不仅如此，Hung等[4]研究指出ETV4和WT-1同时弥漫阳性表达对CIC重排肉瘤具有较高的灵敏度和特异度。FISH法基因检测结果显示：无EWSR1基因和SYT基因相关易位，通过该检测排除了尤文肉瘤家族、促结缔组织增生性小圆形细胞肿瘤、分化差的滑膜肉瘤等相对常见的小圆细胞肿瘤。

小圆细胞未分化肉瘤和其他类型小圆细胞肿瘤的鉴别：（1）促结缔组织增生性小圆细胞肿瘤：好发于儿童和青少年，男性多见，多累积盆腹腔、腹膜后等深部软组织。肿瘤有深染的小圆细胞组成，呈巢状、簇状、片状、宽梁状排列，可见坏死，瘤巢之间为大量增生的纤维结缔组织，可伴玻璃样变或黏液变性。瘤细胞小而深染，胞质少，核分裂易见，但是核仁不明显。免疫组化检测显示该肿瘤细胞具有多向分化，多数患者角蛋白、上皮细胞膜抗原、波形蛋白、结蛋白和NSE阳性。结蛋白或其他中间丝结构在胞质内呈独特的逗点样分布。肌浆蛋白和MyoD1总是阴性。WT-1细胞核阳性。Mohamed等[5]研究发现，几乎都出现t（11；22）（p13；q12）易位，形成EWSR1-WT1融合基因。（2）尤文肉瘤/原始性神经外胚肿瘤：多发生于青少年，可累及四肢、头颈、躯干等部位。肿瘤细胞成片分布，瘤细胞圆形或卵圆形，胞质少，染色质粉尘状，可见小核仁或核仁不明显，部分患者出现Homer-Wright菊形团。免疫组化表达上，CD99几乎在所有肿瘤细胞中均出现特征性的膜表达。大部分肿瘤细胞表达波形蛋白、NSE、嗜铬素A、突触素等神经标志物，白血病病毒整合基因1常表达核阳性。Specht等[6]研究指出WT-1在CIC-DUX4重排肉瘤中绝大多数为阳性，而WT-1在尤文肉瘤中几乎为阴性。Charville等[7]研究指出，PAX7标志物在尤文肉瘤中有较高的特异度，而CICDUX4均为阴性。分子遗传学上，尤文肉瘤家族有多种染色体易位，多涉及EWSR1与ETS家族基因的融合，其中以t（11；22）（q24；q12）形成的EWSR1-FLI1最多见，约占85%。根据免疫组化和基因融合上差异，可以与之鉴别。（3）滑膜肉瘤，主要发生于年轻人，男性多见。80%以上起源于四肢深部软组织。大体上界限清楚或为浸润性，褐色或灰色。分化差的滑膜肉瘤典型病变含有片状深染的椭圆形和圆形细胞，类似小圆细胞肿瘤。大约90%的滑膜肉瘤表达细胞角蛋白，EMA比CK的表达更常见和广泛，尤其是分化差的滑膜肉瘤，62%的滑膜肉瘤CD99阳性，染色位于上皮细胞胞质和梭形细胞包膜，所有滑膜肉瘤均弥漫性表达B淋巴细胞瘤-2基因，多数表达钙调节蛋白，部分患者可表达S-100蛋白（细胞核和胞质）。结蛋白、CD34均为阴性。SYT-SSX融合基因检查是诊断滑膜肉瘤的重要依据。

小圆细胞未分化肉瘤较罕见，文献报道不多，因肿瘤极具侵袭性，预后较差，所以在治疗上更需积极，主要参考其他类型小圆细胞恶性肿瘤治疗方案，包括手术切除、化疗及放疗[8]。总之，当形态上呈小圆细胞肿瘤特征，免疫组化表达CD99、WT-1，而不表达淋巴、上皮、横纹肌及神经内分泌标志物时，应考虑小圆细胞未分化肉瘤，若Calretinin、ETV4也阳性时，CIC重排肉瘤可能性更大。明确肿瘤类型，仍需进一步行基因检测。