从空腹血糖看德谷胰岛素的循证之旅

陆菊明

中国人民解放军总医院内分泌科，北京 100853

1 FPG对糖尿病的影响

1.1 FPG对HbA1c的影响空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)是一天中血糖水平的基线，对于体现2～3个月内平均血糖水平的糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin,HbA1c)，FPG是一个重要的贡献因素[1]。Monnier等[2]在290例非胰岛素和非阿卡波糖治疗的2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者中，专门研究了FPG和餐后血糖(postprandial glucose,PPG)对HbA1c的相对贡献。结果显示，随着HbA1c的升高，FPG对HbA1c的相对贡献逐渐增高，当HbA1c介于7.3%～8.4%时，FPG对HbA1c的贡献达到50%。当HbA1c达到和超过8.5%～9.2%的范围后，FPG的相对贡献超过PPG，成为HbA1c中最重要的决定部分。基于Monnier的研究，Riddle等[3]后续在1699例口服降糖药控制血糖欠佳、拟起始胰岛素治疗的T2DM患者中进行的一项研究显示，基础胰岛素治疗24～28周不仅可降低FPG和HbA1c水平[(193±48)mg/dLvs(125±38)mg/dL，(8.7±0.9)%vs(7.0±0.9)%]，而且可降低FPG对HbA1c的贡献度，由76%～80%降至41%～48%。上述两项研究均提示，对于口服降糖药控制血糖欠佳、血糖水平较高的患者，控制好FPG是实现HbA1c达标的第一步。2010年中国疾病预防控制中心(Chinese Center For Disease Control And Prevention,CDC)调查了中国18岁及以上人群糖尿病的患病情况[4]，发现在接受治疗的患者中，仅有39.7%(95%CI 37.6%～41.8%)达到HbA1c＜7.0%的目标。鉴于中国糖尿病患者的控制现状堪忧，多数HbA1c仍未达到或接近目标值，故对FPG的控制仍是糖尿病治疗的重中之重。

1.2 FPG对PPG及血糖波动的影响PPG的升高是建立在FPG的基础上，FPG控制不佳，PPG必然随之升高。Polonsky等[5]的研究发现，FPG高者PPG也随之升高，使用基础胰岛素降低FPG后，即使PPG相对于基础血糖的增幅不变，但绝对值随基础血糖的下降而下降。Carroll等[6]的研究为我们进一步揭开了FPG与PPG之间深层关联的面纱，该研究纳入21例生活方式或口服降糖药治疗的T2DM患者。研究当日早晨停用降糖药，并给予标准餐。测定餐前0.05h、餐时、餐后0.5、1、2、3和4h血糖。结果显示，FPG水平不仅与餐后0.5h、1h、2h、3h和4h血糖水平之间具有强相关性，并且FPG与餐后1h、2h、3h和4h血糖水平较空腹水平的漂移之间具有很强的正相关性。该研究结果对临床治疗实践具有非同凡响的意义，这意味着FPG降低可以带动PPG的降低，减少血糖波动，控制FPG是全面控制血糖的关键。

1.3 FPG对糖尿病的其他影响除对血糖指标的影响之外，FPG对于糖尿病的预后也具有深远作用。研究[7]发现，FPG与糖尿病患者的心血管疾病风险密切相关，对亚太地区人群平均随访5年的数据显示，FPG每降低1mmol/L，总的脑卒中风险降低21%，缺血性心脏病风险降低23%，心血管原因死亡风险降低19%。鉴于FPG对于糖尿病患者近期血糖指标和远期预后的决定性作用，需要将控制FPG放在糖尿病患者管理策略的重要位置。

2 控制FPG的治疗策略

目前临床上用于控制FPG的治疗药物主要包括基础胰岛素和某些口服降糖药(oral antihyperglycemic drugs,OAD)。很多OAD有降低FPG的作用，如二甲双胍主要降低FPG，对PPG的影响较小[8]；对以FPG升高为主的患者或FPG、PPG均高者，也可选择磺脲类药物(格列美脲、格列吡嗪控释剂、格列齐特、格列齐特缓释片、格列本脲)[9]。α-糖苷酶抑制剂、格列奈类等OAD主要降低PPG，对FPG的影响较小[10,11]。但鉴于T2DM患者的胰岛b细胞功能进行性减退，基础胰岛素替代或补充治疗是目前控制FPG最具效力的治疗方案。

在T2DM疾病进展过程中，b细胞功能进行性降低，最初表现为胰岛素早相分泌缺陷，早相分泌不足会引起肝糖输出增加，导致PPG升高，机体不得不通过增加晚相胰岛素分泌降低血糖，从而加重胰岛b细胞的负担，最终发展为β细胞衰竭[1]。RITZEL等[12]对肥胖非糖尿病、FPG受损或T2DM患者尸检的研究显示，FPG与胰岛β细胞的数量显著相关。当FPG＞5.6mmol/L时，胰岛β细胞数量显著减少。国内学者在1192例血糖正常或高血糖患者中的研究[13]发现，当FPG＞5.6mmol/L时，早相胰岛素分泌指数开始降低，β细胞功能下降；当FPG＞7.8mmol/L时，β细胞功能损失已达75%。故控制糖尿病患者空腹高血糖的策略应重点关注对胰岛功能的替代和补充。有人在一项研究[14]中，对59例新诊断的T2DM患者分别随机给予基础胰岛素和胰岛素泵治疗2周，以FPG 4.4～6.1mmol/L为控制目标，结果发现两组的FPG达标率无统计学差异。胰岛素干预后，两组患者的β细胞功能均有显著改善，且基础胰岛素治疗组的胰岛素剂量低于胰岛素泵组(P＜0.01)。该研究提示，对于T2DM患者，早期启动基础胰岛素治疗，可迅速控制FPG达标，这一策略不仅有利于血糖迅速得到控制，也可使胰岛β细胞得到休息和恢复，减轻残存β细胞的压力，促进胰岛素早相分泌的恢复，对血糖长期控制及并发症的预防具有积极意义。

在外源性胰岛素治疗过程中，除关注降糖疗效外，还须关注低血糖风险，选择兼顾安全性和有效性的胰岛素制剂。大量研究结果证实，基础胰岛素治疗是T2DM治疗中很有效的治疗手段[15-20]，它首先通过控制FPG，进而达到改善全天血糖谱、降低糖尿病并发症风险和保护胰岛β细胞功能的目的。为了达到减少低血糖风险和方便临床用药的目的，理想的基础胰岛素应作用时间超过24h，可每日给药一次，且降糖效应稳定、平坦、无峰值，药效可预测，临床表现为血糖变异性低，低血糖风险降低。

3 新型基础胰岛素在控制FPG中的作用

近数十年来，研究者一直在不断地研发新的基础胰岛素并应用于临床。早年研发的基础胰岛素类型并不能完美地模拟生理性胰岛素分泌模式，临床使用时无法满足机体24h对于基础胰岛素的需求，并且可能由于吸收不平稳而导致降糖效果的波动[21]。故需研发一种作用时间更长、作用效果更平稳的基础胰岛素，以满足糖尿病治疗需求，实现安全平稳降糖，提高血糖达标率。

新型基础胰岛素类似物——德谷胰岛素(insulin degludec,IDeg)在稳态下具有超长作用时间和平坦稳定的药代动力学和药效学曲线[21,22]。研究显示，IDeg半衰期为25h左右，其作用持续时间超过42h，在每日一次给药的情况下，于开始治疗后2～3d达到稳态[23]，且稳态下药效学变异性是甘精胰岛素的1/4[24]。因此，IDeg的降糖效应更为平稳，血糖变异性小，可预测性更强，便于临床调整剂量和维持血糖的平稳降低，减少低血糖风险。

IDeg的有效性和安全性在随机对照试验和真实世界研究中得到了验证。对IDeg三期临床试验BEGIN项目中的7项比较IDeg与IGlar的3a期随机对照试验的荟萃分析[19]中发现，IDeg与IGlar治疗组的HbA1c降幅相似，但IDeg组FPG降幅较大，且每日胰岛素剂量和低血糖风险更低。EU-TREAT研究[20]结果显示，T1DM患者转为IDeg治疗6个月后，HbA1c水平较基线降低了0.2%(P＜0.001)，整体、非严重夜间和严重低血糖发生风险显著低于转换前阶段(均P＜0.001)。每日胰岛素剂量较基线减少了4.88IU(P＜0.001)。T2DM患者转为IDeg治疗6个月后HbA1c较基线降低了0.51%，整体(P＜0.001)、非严重夜间(P＜0.001)和严重低血糖(P=0.004)发生风险显著低于转换前阶段。每日胰岛素剂量较基线减少了2.48IU(P=0.006)。上述有效性和安全性结果可持续至12个月。TRUST研究[25]中81.8%的患者从未使用过胰岛素治疗，经IDeg治疗12个月后HbA1c降幅为1.8%，FPG降低3.6mmol/L，确证的低血糖事件数也由治疗前的122起降至84起。CONFIRM研究[26]表明，与甘精胰岛素U300相比，IDeg作为起始胰岛素治疗能够更显著地改善血糖控制，同时患者发生低血糖和中断治疗的风险均低于甘精胰岛素U300治疗。

IDeg有效降糖、减少低血糖风险的同时，降低血糖变异性的特点在多项临床研究中亦得到证实。在43例从未接受过胰岛素治疗的T2DM患者中进行的一项研究(I’D GOT)[16]显示，IDeg和 IGlar治疗降低HbA1c水平相似，但IDeg治疗者FPG降幅较大、FPG水平更低，且FPG的日间变异性较小。另一项在使用基础-餐时胰岛素方案治疗且有低血糖史的患者中进行的研究[17]显示，将IGlar或地特胰岛素转为IDeg治疗可显著降低HbA1c水平(P＜0.001)，且血糖变异性高的患者血糖变异性显著降低11.1%(95%CI 6.3～15.9，P=0.01)。在公认血糖脆性较大的T1DM患者中评估IDeg和IGlar每日清晨一次给药治疗对血糖变异性的影响[15]，结果发现，IDeg组患者的FPG日间变异性显著低于IGlar组[分别为(25.9±22.0)mg/dL和(43.8±30.1)mg/dL，P=0.04]。

综上所述，由于FPG是糖化血红蛋白水平的关键决定因素，也是餐后血糖及血糖波动的直接影响因素，故应将控制FPG作为临床糖尿病治疗的重点思路之一，这也是血糖达标的必经之路。基础胰岛素是控制FPG最有效的药物，从临床药理学研究、随机对照临床试验到真实世界研究的大量循证医学证据一致证实新型基础胰岛素类似物——德谷胰岛素具有更稳定的降糖效应，有效降糖同时减少低血糖风险、降低血糖变异性，在胰岛素治疗起始和剂量调整过程中可以给予临床医生及患者更多信心，是更具治疗前景的药物选择。