双相赋能：双时相胰岛素在中国2型糖尿病胰岛素起始方案中的地位

母义明

中国人民解放军总医院内分泌科，北京 100853

我国糖尿病患者的胰岛素起始治疗时机较晚，大量患者仍以口服降糖药治疗为主，且血糖控制尚未达标。2013年纪立农教授[1]牵头的一项多中心、横断面调查研究显示，在我国，65.88%的糖尿病患者单纯接受口服降糖药治疗，相比之下，起始胰岛素治疗的患者比例仅为33.93%，且即使是胰岛素应用者，血糖控制状况也是差强人意，仅26.21%达到了血糖控制目标。机制分析显示，我国2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者以β细胞功能受损为主，并且早相胰岛素分泌缺失显著[2]，而且与西方人相比，东方人新诊断糖尿病患者中空腹血糖未达到糖尿病诊断标准，但口服葡萄糖耐量试验餐后2h血糖水平升高已达到糖尿病诊断标准[3]。因此，为探讨双时相胰岛素在中国2型糖尿病胰岛素起始方案中的地位，本文将从双相赋能的意义、具体治疗策略、治疗方法展开讨论。

1 双相赋能的意义

正常生理状态下，在葡萄糖负荷后数分钟内，胰岛素迅速分泌，其峰值位于餐后3～5min，并在10min内消失，此为第一时相胰岛素分泌，又称为早相分泌。大约在葡萄糖负荷后10～20min，出现晚相胰岛素分泌，此过程将持续数小时，直到升高的血糖水平恢复正常为止[4]。早相胰岛素分泌对餐后血糖(postprandial glucose,PPG)有决定作用。Del Prato S[5]系统回顾了胰岛素分泌过程和血糖关系，结果发现，口服葡萄糖负荷30min后的胰岛素水平和负荷2小时后血糖水平呈负相关(r=-0.75，P＜0.0001)，表明早相胰岛素分泌不足是导致餐后血糖升高的主要原因。

T2DM患者的血糖特点随病程进展的变化与上述理论一致。目前认为，当最初出现胰岛素抵抗时，对胰岛素的需求增加，可通过增加胰岛素分泌达到代偿，此时血糖仍正常。但随着β细胞负担的加重，β细胞的去分化现象逐渐加重，胰岛素分泌逐渐出现失代偿，急性葡萄糖刺激的胰岛素分泌(早相分泌)减少或消失而导致PPG升高。随着糖尿病病程延长，逐步发生β细胞功能衰竭，晚相分泌减少，峰值降低甚至完全消失，最终导致空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)亦随之升高[6,7]。

不同种族的T2DM发病机制也存在重要差异。对1016例盎格鲁-凯尔特和1514例中国新发糖尿病患者的评估结果提示，盎格鲁-凯尔特人的T2DM主要促发因素为肥胖、胰岛素抵抗、血脂异常等代谢综合征因素，而在中国T2DM发病中，早发β细胞缺陷是更重要的促发因素[8]。胰岛素早相分泌受损是2型糖尿病胰岛β细胞功能障碍的最早标志之一。研究发现，中国人群的β细胞功能异常以早相分泌缺失为主，糖尿病前期阶段，180min胰岛素曲线下面积还维持正常水平时，早相胰岛素分泌指数已降至最大值的50%，当进展至显性糖尿病阶段时，早相胰岛素分泌指数进一步降至最大值的四分之一[2]。这也是中国新诊断T2DM患者中有80%表现为餐后高血糖的原因之一[3]。既往口服降糖药(oral antihyperglycaemic drugs,OADs)的治疗经验发现，对病程在5年内单纯接受OADs治疗的T2DM患者随访3年发现，这些患者的β细胞功能持续下降[9]，这提示OADs治疗对减轻β细胞压力、保护β细胞功能的作用有限。我国另一项针对新诊断T2DM患者的强化胰岛素治疗研究的结果显示，同时兼顾FPG和PPG(胰岛素泵或基础-餐时胰岛素)的强化治疗使β细胞功能得到明显改善，且1年后的无药缓解率仍为42%，显著优于OADs治疗[10]，提示早期给予同时兼顾FPG和PPG的胰岛素治疗方案有利于恢复和维持胰岛功能。

2 “双相赋能”的具体治疗策略

一方面，中国T2DM患者疾病早期即存在β细胞功能异常，且以早相分泌缺失为主，PPG增高明显，因此，治疗时同时兼顾FPG和PPG，能够更好控制血糖，让β细胞得到休息和功能恢复。另一方面，对胰岛素治疗的依从性是治疗达标的一个重要预测因子[11,12]，而胰岛素治疗方案是否简便、易于掌握又是治疗依从性的重要影响因素。因此，对中国糖尿病人群的胰岛素治疗，需要能够兼顾FPG和PPG控制，且方案简便、易于掌握的“双相赋能”策略。

目前，临床常用的兼顾FPG、PPG的胰岛素治疗方案包括预混胰岛素、基础-餐时胰岛素和胰岛素泵方案。这几种方案均经证实具有良好的疗效和安全性。但在患者依从性方面，基础-餐时方案由于每日注射次数较多，且需要使用两种不同的注射装置，故实际应用较为繁琐，患者容易发生剂量遗漏，治疗依从性较差[12]；胰岛素泵装置和耗材较为昂贵，24h佩戴有不便之处，且需要患者具有一定的自我管理能力；而预混胰岛素每日注射次数少，且只需使用一支注射笔，方案简便易行，有利于提高患者对治疗的依从性，进而改善预后[11,13]。

双时相预混胰岛素类似物同时补充餐时和基础胰岛素，兼顾降低FPG和PPG。多项随机对照研究[14-18]证明，预混胰岛素类似物BID/QD起始治疗具有良好的有效性和安全性。INITIATE研究[15]、EuroMIx研究[16]结果提示，经OADs治疗血糖控制不佳的T2DM患者，分别给予双时相门冬胰岛素30(BIAsp30)BID和甘精胰岛素QD治疗，BIAsp30 BID治疗疗效更佳，糖化血红蛋白(hemoglobin A1c,HbA1c)下降幅度更大，血糖达标率更高，且在HbA1c＞8.5%的患者中，血糖达标率的优势更为明显(HbA1c≤6.5%：42%vs28%，P＜0.05；HbA1c＜7.0%：66%vs40%，P＜0.001)[15]。在严重低血糖方面，BIAsp30组和甘精胰岛素相似。经计算，BIAsp30重度低血糖发生率(事件/患者/年)在INITIATE研究[15]和EuroMIx研究[16]中分别为0.00、0.02。另外，ACTION研究提示，在未使用过胰岛素的患者中，与口服降糖药联合治疗相比，加用BIAsp30 BID治疗组血糖控制更优，HbA1c下降更明显[(1.5±0.11)%vs(0.2±0.9)%，P＜0.0001)]。经计算，BIAsp30重度低血糖发生率(事件/患者/年) 为0.06[17]。BIAsp30 QD起始治疗同样具有良好的有效性和安全性。OnceMix亚洲亚组[18]结果发现BIAsp30 QD组的HbA1c下降幅度优于甘精胰岛素组[-0.36%，95%CI(-0.64～-0.07)，P=0.015]，患者睡前的平均自测血糖明显低于甘精胰岛素组[(7.98±0.34)mmol/Lvs(9.16±0.33)mmol/L，P=0.0078]。两组的轻度和日间低血糖及夜间低血糖发生率无统计学差异。Meta分析[19]显示，在控制空腹血糖水平方面，BIAsp30与甘精胰岛素相似[95%CI(-15.75～-29.94)，P=0.543]，但餐后血糖控制方面，BIAsp30更佳[95%CI(-20.09～-9.31)，P＜0.0001]，HbA1c降幅更优[95%CI(-0.60～-0.04)，P=0.002]，且不增加重度低血糖风险(0.98vs1.12，P=0.841)。

此外，研究提示，双时相预混胰岛素治疗能够提高患者治疗满意度和生活质量。A1chieve的一个中国亚组分析显示，起始BIAsp30或由其他胰岛素方案转为BIAsp30与中国T2DM患者的生活质量改善显著相关(P＜0.001)[20]。基于真实世界IMPROVETM研究的分析[21]结果发现，接受BIAsp30治疗可显著改善患者的治疗满意度。生活质量和治疗满意度都属于患者报告的治疗结局，在患者为中心的糖尿病管理策略中是非常重要的指标，直接影响到患者对胰岛素治疗的依从性[13,22,23]。在杨文英教授等进行的一项研究中，发现经过4周培训后，受试者可以很容易地掌握BIAsp30给药和剂量调整方法，治疗20周后，受试者自行调整剂量组的HbA1c达标率和无确证性低血糖的HbA1c达标率均与研究者调整剂量组相似，两组的低血糖风险也无差异，证实BIAsp30治疗方案简便、易操作，有利于提高患者对治疗的依从性[24]。

另一方面，从药物经济学的角度看，无论在真实世界研究还是随机对照试验中，无论是与基础胰岛素类似物或预混人胰岛素相比，起始或优化为预混胰岛素类似物治疗均可进一步减少治疗成本[25-27]。

可见，同时兼顾FPG和PPG的双时相预混胰岛素类似物治疗方案在有效控制血糖的同时，不增加低血糖风险，且方案简便、易于操作，患者依从性高，治疗成本低，有助于提高患者的治疗满意度和生活质量。

3 使用预混胰岛素的具体治疗方法

预混胰岛素/类似物方案在T2DM治疗中的适用范围较广。我国糖尿病治疗指南指出，预混胰岛素可作为胰岛素起始治疗方案之一，且根据患者的血糖水平，可选择每日1～2次的注射方案[14]。临床证据显示，当血糖处于未达标的任何水平时，均可起始预混胰岛素方案治疗，且当HbA1c＞8.5%时，BIAsp30较甘精胰岛素的降糖优势更为显著[15,28]。在临床实践中，可基于以患者为中心制定治疗策略的原则选择起始胰岛素治疗方案。当餐后2h血糖较空腹增幅＞3mmol/L、1～2顿主餐进食较大量碳水化合物、进餐规律、患者需进一步优化方案时不接受基础-餐时方案、病程较长、OADs联合种类较多且以控制PPG为主、合并/并发症及合并用药种类较多时，均推荐起始预混胰岛素方案[24]。真实世界研究CREDIT研究数据印证了专家共识的推荐，提示在临床实践中，当PPG增幅＞3mmol/L时，倾向于起始预混胰岛素方案[29]。

多项随机对照研究[15,16,18,30,31]证实，在口服降糖药单药治疗或联合治疗血糖控制不佳时起始BIAsp30治疗，可根据患者的血糖特点安排注射时间和每日1～3针的注射次数。在治疗过程中，随着剂量的逐步优化，HbA1c不断下降，血糖在治疗数周后更趋平稳[12]。此外，预混胰岛素类似物可以实现QD、BID和TID不同注射方案间的灵活转换。预混胰岛素类似物每日1次起始剂量一般为10～12IU，晚餐前注射，根据早餐前血糖调整剂量；如果治疗后HbA1c或餐前血糖不达标，则早餐前加用预混胰岛素类似物3～6IU。或者当预混胰岛素类似物每日1次治疗的日剂量超过30IU，可将剂量等分在早餐前和晚餐前给药，调整为每日2次。预混胰岛素类似物每日两次注射需根据餐前血糖或空腹血糖调整早餐前和晚餐前剂量，建议一次调整一餐前的胰岛素剂量，先调整晚餐前剂量，后调整早餐前剂量；如果治疗后HbA1c或午餐后血糖仍不达标，则午餐前加用预混胰岛素类似物3IU或将早餐前剂量按1:1分配到早午餐前，根据午餐后(或晚餐前)血糖调整午餐前剂量[32,33]。

临床实践中，多在口服降糖药基础上联合预混胰岛素治疗。如患者之前使用二甲双胍、α-糖苷酶抑制剂、磺脲类胰岛素促泌剂、非磺脲类胰岛素促泌剂，在起始预混胰岛素类似物每日1次治疗时，可继续使用上述药物，但在起始每日2次预混胰岛素类似物方案时，不建议联合胰岛素促泌剂；与噻唑烷二酮类药物的联合，需视患者情况而定[14,32,33]。

综上所述，我国T2DM患者在发病早期已存在早相分泌缺陷，是餐后高血糖的原因之一。双时相预混胰岛素的“双相赋能”治疗策略符合我国T2DM患者的血糖谱特点，同时补充基础和餐时胰岛素分泌，能够更全面地控制血糖，保护β细胞功能，且具有使用方便、易于掌握等优势，可明显改善患者生活质量和治疗满意度，提高治疗依从性，降低治疗成本，是更适合我国2型糖尿病患者的胰岛素起始治疗选择之一。