达标治疗在2型糖尿病领域的应用

赵思童，吕朝晖

中国人民解放军总医院内分泌科，北京 100853

“Treat-to-target”是一种设计治疗策略的理念，其治疗策略导向实现一个定义明确的临床相关终点目标，包括清晰的目标设定，干预过程中及时、动态的调整等[1]。“Treat-to-target”作为一种重要的疾病管理理念，多适用于正常生理功能失调，最终导致长期器官损伤的疾病[2,3]。其最初应用于一些常见慢性疾病的管理，如高血压、冠心病和风湿病等[4,5]。同样的，由于糖尿病患者的胰岛功能会随着病程的延长而进行性衰竭，且长期血糖不达标会引起远期的并发症，故这一治疗理念也适用于糖尿病的管理——通过预设合理的降糖目标，积极调整胰岛素剂量促进患者的血糖达标[1]。

1 “Treat-to-target”理念在糖尿病领域的起源与发展

早在20世纪中期，糖尿病患者的血糖控制与并发症风险的相关性就已成为内分泌领域的热点议题。早前针对普通人群进行的一系列流行病学调查曾揭示，空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)或糖化血红蛋白(hemoglobin A1c,HbA1c)略超出正常范围即可增加心血管疾病风险[6]。随后几十年间陆续公布的英国UKPDS(1998年)、丹麦Steno-2(1999年)等大型临床研究，相继证实了良好的血糖控制在减少2型糖尿病患者微血管/大血管并发症发生发展中的作用与价值[6,7]。基于不断累积的循证证据与临床经验，权威指南纷纷对血糖控制目标与降糖治疗策略进行了更新，2002年版美国糖尿病学会(American Diabetes Association,ADA)指南即提出应将HbA1c控制在7%以下，并对二甲双胍、磺脲类、胰岛素等降糖药物的使用做出推荐[8]。然而，即便已有明确的降糖目标，2型糖尿病患者的达标状况仍不容乐观，仅少数患者可实现并维持HbA1c＜7%[9]。采用何种措施来帮助患者实现良好的血糖控制，已成为广大临床医师所面临的一个严峻挑战。

“Treat-to-target”理念为2型糖尿病的达标管理开辟了新思路。进入21世纪后，先后有多项研究对“Treatto-target”理念在糖尿病领域中的应用进行了探索。2003年，Riddle MC等完成了首个在糖尿病领域广受认可的“Treat-to-Target”研究[9]。该研究中，经口服降糖药(oral antidiabetic drug,OAD)治疗后血糖不达标的2型糖尿病患者随机起始甘精胰岛素或中性鱼精蛋白锌胰岛素(neutral protamine hagedorn,NPH)治疗24周，期间积极调整胰岛素剂量以实现FPG≤5.5mmol/L的治疗目标。研究结束时，甘精胰岛素组和NPH组平均FPG分别为6.5mmol/L、6.7mmol/L，平均HbA1c分别为6.96%、6.97%，受试者总体HbA1c达标率(HbA1c≤7%)接近60%[9]。此后，“Treat-to-target”理念在糖尿病胰岛素治疗中的应用越发受到重视。2005～2017年期间，全球已完成近30项基于“Treat-to-target”理念的胰岛素相关研究，这些研究的评估内容也更加多元化，涵盖心血管风险、依从性和患者满意度等多项指标[10]。在基础胰岛素治疗方面，“Treat-to-target”理念已经完成了从“确定治疗目标”到“对比不同剂量调整方案和(或)调整方式”的一系列探寻[9,11-14]。2014年Owens DR等曾对15项“Treat-To-Target”研究进行了汇总分析，此项分析共涉及2,837例起始基础胰岛素治疗的2型糖尿病患者，结果显示，设定FPG≤5.6mmol/L的降糖目标并积极调整胰岛素剂量可使64.5%的患者在终点时实现HbA1c＜7%[15]。由此可见，合理运用“Treat-to-target”理念指导胰岛素治疗有助于促进2型糖尿病患者实现血糖达标，从而改善患者的远期预后。

随着一系列“Treat-To-Target”研究的实施及其应用价值的突显，美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration,FDA)也高度重视“Treat-to-target”理念在糖尿病领域的运用。2008年，FDA发布的指导原则“Guidance for Industry Diabetes Mellitus”中指出，“Treat-to-Target”研究设计需要严格按照治疗目标调整胰岛素剂量，使大部分患者达到良好的血糖控制。强调应将“Treat-to-Target”研究作为评估不同胰岛素治疗潜力的方式之一，并推荐针对新型胰岛素的临床试验，应按照“Treat-to-target”理念将其与标准胰岛素进行对比，以此评估新型胰岛素的疗效与安全性[16,17]。从某种程度上说，理解“Treat-to-Target”研究的基本原理或合理应用可以帮助临床医生加强糖尿病管理，促进治疗达标。

2 “Treat-to-target”理念在胰岛素治疗临床实践中的意义

胰岛素仍是迄今为止最强有效的降糖药物，国内外权威指南均推荐，1～2种口服药血糖控制不佳的2型糖尿病患者，即可考虑联合基础胰岛素以进一步改善血糖控制，促进血糖达标[18,19]。但在临床实践中，胰岛素的治疗仍存在诸多问题——仅少数患者能及时起始胰岛素治疗或积极调整胰岛素剂量，半数以上患者接受胰岛素治疗后血糖控制仍未达标[20]。为了进一步优化胰岛素治疗，需要明确定义治疗目标以及胰岛素的临床使用方案。“Treat-totarget”理念的引入可使接受胰岛素治疗的患者进一步实现血糖控制达标，同时有助于临床医生更好地评估不同胰岛素方案在安全性、依从性、患者满意度及药物经济学等方面的差异[17]。

2.1 “Treat-to-target”理念指导疗效评估“Treatto-target”理念可用于指导胰岛素治疗的疗效评估，即在设定相同血糖目标的情况下，评估不同胰岛素起始治疗及剂量调整后的疗效，如是否能使大部分2型糖尿病患者实现HbA1c＜7%的治疗目标。LAPTOP研究[21]是一项多国、多中心、平行、随机、开放的“Treat-to-target”试验，为期26周研究期间，371例接受OAD治疗血糖控制不佳的2型糖尿病患者分别起始甘精胰岛素或预混胰岛素治疗，并积极调整胰岛素剂量以实现FPG＜5.6mmol/L、餐后血糖(postprandial plasma glucose,PPG)＜6.7mmol/L的降糖目标。结果显示，两组HbA1c和FPG水平均下降，降幅分别为1.64mmol/Lvs1.31mmol/L(P=0.0003)、3.1mmol/Lvs2.2mmo/L(P＜0.0001)，两组FPG达标率较基线均增加(31.6%vs15.0%，P=0.0002)。

2.2 “Treat-to-target”理念指导安全性评估理想的达标治疗需在实现目标的同时兼顾治疗方案的安全性，胰岛素治疗中往往需要借助“Treat-to-target”理念来评估不同治疗方案在安全性方面的差异。Riddle MC等2003年完成的首个“Treat-to-target”研究显示，尽管两种基础胰岛素可在研究终点时实现相似的降糖效果，但甘精胰岛素组HbA1c达标且未发生夜间低血糖的患者比例显著高于NPH组(33.2%vs26.7%，P＜0.05)，且甘精胰岛素组其他症状性低血糖发生率较NPH组降低21%～48%[9]。此后，亦有多项“Treat-to-Target”研究对不同基础胰岛素的安全性结局进行了评估[22]。

2.3 “Treat-to-target”理念指导其他临床获益的评估

除疗效和安全性外，“Treat-to-target”理念还可用于评估其他临床获益，即达到相似的血糖控制后，评估不同治疗方案在剂量、依从性、患者满意度、药物经济学等方面的差异。

由此可见，在胰岛素治疗中运用“Treat-to-target”理念，可有效评估不同治疗策略的有效性、安全性及其他临床获益，指导治疗决策的制定与实施，提高治疗达标的患者比例。

3 “Treat-to-target”在胰岛素治疗中的探寻

3.1 设定合适的治疗目标值血糖达标是糖尿病综合管理的关键，2型糖尿病治疗中需设定合适的治疗目标值，以此作为启动临床治疗或调整治疗方案的重要判断标准[18]。国内外指南均建议，具体的血糖控制目标，应在遵循个体化原则的前提下，综合考虑患者的年龄、病程、预期寿命、伴发疾病、降糖治疗方案及患者意愿等情况来制定。ADA“糖尿病医学诊疗标准”推荐，对于大多数非妊娠成年2型糖尿病患者，合理的血糖控制目标为HbA1c＜7.0%、FPG 4.4～7.2mmol/L[19]。为进一步探究不同FPG目标值所带来的临床获益/风险，基于“Treat-to-target”理念设计的GOT研究[23]在美国糖尿病患者中评估了5个递进性FPG目标(分别为4.4mmol/L、5.0mmol/L、5.6mmol/L、6.1mmol/L和6.7mmol/L)的有效性和安全性。结果显示，5组患者HbA1c达标(HbA1c＜7%)率分别为44.3%、41.1%、37.5%、32.2%和31.5%，经确认的低血糖发生频次分别为0.13、0.08、0.05、0.03、0.02次/(人·年)。综合考虑HbA1c水平和低血糖风险后，研究人员发现5.6～6.1mmol/L的FPG目标具有最佳的获益-风险平衡。

与此同时，国内内分泌专家对2型糖尿病患者基础胰岛素治疗的最佳血糖控制目标进行了不懈探寻。由杨文英教授牵头的BEYONDⅢ研究[24]，是国内外首个在2型糖尿病患者中比较三种不同FPG目标值对HbA1c达标率影响的随机对照试验。该研究纳入947例1～3种OAD治疗血糖控制不佳的2型糖尿病患者，期间根据不同FPG目标值随机分为三组(≤5.6mmol/L、≤6.1mmol/L和≤7.0mmol/L)起始甘精胰岛素治疗并积极调整剂量，旨在识别出能实现较高HbA1c达标率(＜7%)的FPG目标值。结果显示，大多数中国2型糖尿病患者的最佳FPG目标可设定为3.9～6.1mmol/L，该目标在提升HbA1c达标率同时可最小化低血糖发生风险。

3.2 探寻剂量调整方式和方案在设定了合理血糖控制目标的基础上，药物剂量调整也是促进治疗达标的重要一环。然而，出于对低血糖等风险的担忧，临床实践中接受基础胰岛素治疗的患者往往存在剂量调整不充分的情况。ORBIT研究揭示，起始基础胰岛素治疗后的前3个月，约40%的患者未进行剂量调整，且治疗6个月后基础胰岛素剂量仅增加约0.3IU/(kg·d)[20]。由此可见，为了进一步优化胰岛素治疗，除明确定义治疗目标外还需制定符合患者需求的胰岛素剂量调整方案。

从执行对象来看，依据“Treat-to-target”理念设计的临床研究中，基础胰岛素剂量调整方式分为医生主导和患者自我调整[1]。“Treat-to-Target”研究、LANMET研究和INSIGHT研究、ATLAS研究等众多研究发现，起始胰岛素治疗的2型糖尿病患者在适当的监督管理机制下进行医生主导或患者自我剂量调整后，均能有效控制血糖且不增加低血糖风险[9,12,25-27]。其中，由Garg SK等开展的ATLAS研究[26]是一项多国、为期12周的随机对照试验，研究共纳入552例2种OADs控制不佳的亚洲2型糖尿病患者，受试者随机分为患者自我调整组或医生调整组后，均以FPG≤6.1mmol/L为目标按预先设定的方案进行剂量调整。结果显示，患者自我调整组和医生调整组HbA1c分别下降1.40%、1.25%，且两组间HbA1c降幅与严重低血糖发生率无显著差异[6]。

而按具体剂量调整方式来分，目前临床上基础胰岛素常用的剂量调整方案有“2-4-6”、“3-2-1”和“1-1-1”三种。通常来说，在血糖未达到设定的目标值前，患者应在医生指导下参照“2-4-6”方案调整胰岛素剂量，即根据FPG每周调整2～4IU，直至FPG达标[18]。而对于能进行血糖监测、感知低血糖、进行自我管理的患者，医生可依据“3-2-1”方案指导其进行简便易行的自我剂量调整，即每3天调整2～3IU直至FPG达标[18,27-28]。此外，目前已有“1-1-1”剂量调整方案见诸报道。INSGIHT研究中采用“1-1-1”方案对起始甘精胰岛素治疗的2型糖尿病患者进行剂量调整，研究设定的血糖控制目标为FPG≤5.5mmol/L，期间每天根据FPG水平自行调整甘精胰岛素剂量，每次增加1IU，直至血糖水平达标[12]。这三种剂量调整方案孰优孰劣呢？针对上述三种剂量调整方案进行的一项汇总研究或可为临床实践提供启发。该汇总分析共纳入8项为期24周、前瞻性、随机对照临床试验，涉及1380例起始胰岛素治疗的2型糖尿病患者，结果显示三种方案血糖控制效果相当，HbA1c降幅、HbA1c达标率和FPG降幅均无显著差异，但是“3-2-1”方案组发生夜间低血糖患者比例最低，其次为“1-1-1”方案组，“2-4-6”方案组最高(“2-4-6”方案组vs“3-2-1”方案组，P=0.0008；“2-4-6”方案组vs“1-1-1”方案组，P=0.037)，并且“3-2-1”组HbA1c＜7%且未发生低血糖的患者比例最高[与“1-1-1”组相似，但显著高于“2-4-6”组(“2-4-6”vs“3-2-1”，P=0.0223)][13]。

除“2-4-6”、“3-2-1”和“1-1-1”三种剂量调整方案外，近年来，中国专家还推出了一种简易的“0.1IU/kg”方案。该方案要求，患者在血糖未达标的情况下需每天按体重自行增加甘精胰岛素0.1IU/kg，直至FPG达标；期间若发生夜间低血糖，则减少甘精胰岛素0.1IU/kg。一项中国研究将71例住院并起始胰岛素治疗的2型糖尿病患者，随机分为“0.1IU/kg”组和经验组(根据医师个人经验决定，起始剂量为0.2～0.5IU/(kg·d)，每1～3天调整一次剂量，每次增加4～10IU)，设定FPG目标值为≤7.0mmol/L，比较两种调整方案的疗效和安全性[29]。研究发现，两组患者FPG水平、达标时间、甘精胰岛素剂量和低血糖发生率均无显著差异。但患者自我调整的“0.1IU/kg”方案简单易行，血糖控制良好，可以提高医生和患者依从性[28]。

总的来说，依据“Treat-to-target”制定的方便有效的剂量调整方案有助于更好进行医生调整或患者自我调整，从而实现良好的血糖控制[29]。并且，由于经专业指导的患者自我调整方案可以明显提高患者依从性，因此临床上应重视糖尿病患者的自我管理。

3.3 判断基础胰岛素剂量是否充分调整治疗方案的优化过程中，还需借助终点剂量、调整周期和达标周期等指标来判断基础胰岛素剂量是否得到充分调整。2018版《ADA糖尿病医学诊疗指南》明确指出，“使用基础胰岛素时，达到设定的FPG水平或者当基础胰岛素剂量调整到0.5IU/(kg·d)血糖仍然控制不佳时，才应考虑下一步治疗”[19]。中国《成人中国2型糖尿病基础胰岛素临床应用中国专家指导建议》参照ADA指南和针对亚洲人群的随机对照研究结果后，也推荐“多数患者长效胰岛素类似物达到约0.5IU/(kg·d)前，可通过继续调整剂量控制血糖，而无需调整治疗方案”[18]。针对基础胰岛素剂量调整方案的研究仍在持续进行中。近期，一项由朱大龙等教授完成的汇总分析指出，OAD失效后起始基础胰岛素治疗的亚洲2型糖尿病患者，可根据患者性别、年龄、体质指数(body mass index,BMI)、血糖、糖尿病病程预测治疗24周时实现HbA1c＜7%所需的基础胰岛素剂量，该分析结果对实现个体化剂量调整具有一定指导意义[30]。

此外，国外一汇总分析发现，起始基础胰岛素并进行12周充分的剂量调整后，大部分患者可实现HbA1c最大降幅的80%[15]。因此，当胰岛素剂量调整达到0.5IU/kg、调整周期达12周时，或可判断胰岛素剂量已充分调整。

4 总结

总而言之，作为一种重要的疾病管理理念，“Treatto-target”在糖尿病管理中的运用有助于评估胰岛素治疗方案的疗效、安全性及其他临床获益，可以帮助医生制定良好的临床治疗决策，从而改善糖尿病患者的血糖控制。根据个体化原则设定血糖控制目标，平衡临床获益和风险，选择方便有效的剂量调整方案，同时考虑终点剂量、调整/达标周期等方面，有助于更好实现“Treatto-target”基础胰岛素治疗。然而，目前临床实践中对于“Treat-to-target”理念的认知仍不完整，期待未来会有更多研究关注基于“Treat-to-target”理念的基础胰岛素治疗，挖掘其对糖尿病管理的价值。