医学专业型研究生临床科研思维培养模式探索——生物信息学的综合运用

马瑾璐，蔡梦娇，龚柳云，张赫萌，韩苏夏

(西安交通大学第一附属医院肿瘤放疗科，陕西 西安 710061)

自2012年全国首次对临床医学专业型硕士培养试行“双轨制”以来，关于专业型学位的培养模式仍处于探索之中。“双轨制”是指临床专业型研究生培养与住院医师规范化培养并轨式的培养模式，研究生除完成学位课以外需完成33个月的住院医师规范化培训并取得规培证书[1]。“双轨制”的专业型学位具有显而易见的优点，包括节约培养资源、缩短培养时间、应对社会需求等，具有良好的社会效益[2]。然而，对于医学研究生的培养并不能局限于预防、诊断与治疗等基本业务能力的培养，需要在培养过程中注重其临床科学研究思维能力的形成[3]。目前，专业型学位的培养以临床诊疗操作技能为主，缺乏医学科研实践能力的训练，无法提出临床科研问题并且探索具有方向性与目的性的解决方法。由于临床“规培”占据大量时间且传统的基础医学科研训练周期长、可控性差，生物信息学等“大数据医学”背景下应运而生的科研方法成为培养专业型研究生科研思维能力的有效方法。因此，作者就专业型研究生科研思维培养模式探索中生物信息学的综合运用提出一些经验与建议。

1 明确科研能力对临床医生的重要性

随着大数据时代的到来，需要越来越多的临床医生掌握数据挖掘与分析的能力。同时，我国经济发展迅速，医院也随之与发达国家的医院发展模式接轨，逐渐由服务型医疗机构转变为集医疗、教学、科研等角色为一体的综合型医学机构[4]。那么，临床医生如何适应这些发展与转变呢？临床医生应该逐渐形成良好的科研思维和具备基本的科研素养。科研能力的培养有助于医学研究生以及临床医生理解疾病的发生原因、发展原因及其他影响因素等，而大数据统计报告更是能够指导医生依靠“数据”分析和诊疗疾病，提高“看病”的科学性与客观性。因此，在很大程度上，科研能力的培养不仅能够提高临床医生的业务水平，也可以提高医院的综合水平，甚至推动医学事业的发展[5-6]。

2 导师在研究生科研思维训练过程的重要作用

无可争议地，研究生导师在研究生科研思维的训练中扮演着重要角色。目前，“专硕”培养制度规定只能在导师所在科室轮转6个月，其余时间均在其他科室轮转规培。因此，导师亲自带教的时间有限。那么，研究生导师应如何培养“专硕”学生的科研思维？首先，导师应该帮助学生把握研究领域的科学前沿，并引导学生选择正确的科研方向；其次，导师可以定期对研究生的科研能力进行考核，监督学生进行不断的科研知识学习和科研思维训练；最后，导师应该鼓励学生参加学术交流，培养研究生独立科研能力和创新能力[7-8]。

3 专业型研究生的科研知识储备

在专业型研究生科研思维能力的形成过程中，首先需要基本了解科研理论知识[9]。第一，学位课程，应基本掌握生物信息学、医学统计学、医学遗传学及分子生物学等课程，这是研究生获取基础科研理论知识最基本的方式；第二，科研讲座及学术报告，应多参加感兴趣领域的科研讲座及不同领域专家教授的学术报告，这是研究生获取国际前沿领域的最新消息及掌握热门研究方向最便捷的方式；第三，课题组工作汇报与研究分享及讨论，定期参加由导师组织的课题组内部以科研工作汇报或者文献交流讨论为主题形式的组会。组会时，不同年级学生进行课题汇报或文献分享，从基础研究、临床研究等多个层面提出问题并进行讨论，这是研究生获取科研经验最直接的方式。

4 专业型研究生的科研思维训练

专业型研究生可以在规范化培训过程中形成基本的科研思维模式：“遇见临床争议→提出科学问题→寻找解决方法→尝试解决问题”。首先，在不同科室的轮转过程中遇见各种仍存在争议的及未解决的临床问题，研究生可在带教教师的指导下，指出临床问题所在并且提出相关科学问题[10]；其次，结合导师辅导，指出科学问题关键，自身通过文献调研、讲座报告等方式获取科学资讯，寻找不同的解决方式；再次，通过自身学习多种数据库检索或者导师负责联系生物信息学、医学统计学专家教授进行针对性讲座及指导，掌握科研问题的关键技术；最后，将临床科学问题提出、解决以及取得的科研结果进行梳理、整合和讨论，组成完整的科学论著，进行发表或者进行更深层次的科学探索。

5 生物信息学在医学科研中的应用

生物信息学(Bioinformatics)是指研究、发展和运用计算机工具和方法，以扩大对生物学、医学、行为和健康数据的利用，包括获得、储存、组织、管理、分析以及可视化这些数据[11]。具体在医学科研的应用如下：

(1)数据库的挖掘与分析：美国国家生物技术信息中心(National Center for Biotechnology Information，NCBI)建立的基因表达数据库(Gene Expression Omnibus， GEO)，可供研究者挖掘多种形式的高通量表达组学数据，分析不同疾病分组的差异表达基因等，寻找潜在的诊疗靶点；美国国立癌症研究院(National Cancer Institute，NCI)与国立人类基因组研究院(National Human Genome Research Institute， NHGRI)共同建立的癌症基因组图谱(The Cancer Genome Atlas，TCGA)数据库，提供不同肿瘤病人的临床资料及组织样本测序结果等，可供研究者从多种角度理解和发掘肿瘤发生发展及预后的分子机制[12]。三阴性乳腺癌是指肿瘤组织免疫组化检查显示雌激素受体、孕激素受体以及HER2受体阴性，预后较差的乳腺癌类型。目前尚未有针对三阴性乳腺癌的治疗靶点。Shao等研究者3个相关的三阴性乳腺癌GEO数据，利用GEO2R 软件进行差异表达基因分析并筛选出173个下调基因和278个上调基因。为了进一步明确这些筛选基因的通路富集情况，对其进行GO( Gene Ontology )以及KEGG(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes)富集分析。最终挑选出相关性较高的10个hub基因，利用Kaplan-Meier生存分析发现这些hub基因的高表达与三阴性乳腺癌患者的预后不良相关[13]。

(2)大数据可视化：利用不同的门户网站、软件及计算机语言等对大批量数据进行可视化处理，有利于研究者进行数据分析。由北京大学开发的http://gepia.cancer-pku.cn/网站可为研究者提供简单的TCGA数据可视化处理，包括生存期分析，差异基因表达情况以及相关基因表达相关性等。R语言可将DNA、RNA、外显子测序等多种测序数据进行可视化处理及统计分析，原本庞大且难以展示的数据结果可转化为多种表达方式的示意图，有利于研究者分析和展示其测序结果。

6 运用生物信息学探索培养模式的具体实践

现一名在读“专硕”研究生在规范化培训的过程中了解到阿司匹林被写入结直肠癌的诊断与治疗指南。由于肿瘤发生发展机制具有一定的共同性，于是她提出科学问题：阿司匹林是否可以用于其他类型的肿瘤诊疗规范当中？该生通过听学术讲座、查阅文献以及导师讨论，认为可以通过生物信息学的方法尝试解决该科学问题。请导师联系生物信息学专业老师教授知道具体的生物信息学方法和技术。通过深度挖掘GEO数据库并结合TCGA数据，最终发现阿司匹林的主要作用靶点与小细胞肺癌相关，并推测出阿司匹林作用于小细胞肺癌的潜在靶基因[14]。

另一具体实践，一名在读硕士生自行选择参加生物信息学领域的学术讲座，对TWAS(transcriptome-wideassociation studies)分析产生了浓厚的兴趣，TWAS是一种生物信息学分析方法，可以将GEO数据中的转录组数据与GWAS(genome-wide association studies)数据进行整合分析，以此获得与目标疾病相关的候选基因[15-16]。该生通过查阅数据库及文献报道发现并下载一组有关胰腺癌的GWAS数据，并在Pubmed寻找胰腺癌患者的GEO数据集。TWAS分析是一种专业型较强的生物信息学分析方法，同样地通过导师联系专业老师帮助进行分析。最终该生利用TWAS分析鉴定出19个与胰腺癌先关的候选基因，并对该19个候选基因进行基因富集分析鉴定出与胰腺癌相关的KEGG通路，KEGG分析是一个分析基因产物在细胞中代谢途径的数据库，是一种代谢通路分析。研究结果能够为胰腺癌发生发展的分子遗传机制研究提供新的方向和理论基础[17]。

7 结语

专业型研究生学位的设立在一定程度上满足我国现阶段的社会需求，改善医疗资源“供不应求”的社会现状。然而，就研究生个人综合能力提升及个人发展而言，现阶段的“双轨制”培养模式存在显而易见的不足[18]。若专业型硕士研究生继续攻读博士学位，由于不系统的科研思维训练，科研能力培养较科研型研究生落后，可能会造成学制延长及附带效应，包括精神压力、心理焦虑等。系统的科研思维培养可以为硕士研究生提供攻读博士学位的基本科研素养。从国家社会发展趋势出发来看，综合型高端人才是推动科学科技发展的主力军，而研究生是后备军[19]。因此，重视医学研究生科研能力的培养是推动生命科学、基础医学和临床医学等科学发展的重要力量。高校及其附属医院应当重视探索研究生科研能力的培养[20]，助力研究生综合能力的提升，为社会发展做贡献。