食管早癌内镜黏膜下剥离术后狭窄的研究进展

林钏，李家速，唐健，刘枫

随着消化内镜技术的发展与消化内镜检查的普及，越来越多食管肿瘤能在早期被发现。传统食管癌需行手术切除，创伤大，恢复时间长，严重影响生活质量。食管早癌的及早发现让更多患者能够通过内镜微创根治癌肿，内镜黏膜下剥离术(endoscopic submucosal dissection，ESD)这一内镜下食管早癌切除技术也越来越多应用于临床。而食管狭窄作为ESD的并发症之一，引起了消化内镜医师的重视。本文就当前食管早癌ESD术后狭窄的发生与发展机制、危险因素、防治方法等方面的相关研究进展作一综述。

1 ESD术后狭窄的发生与发展机制

有学者将食管狭窄分为两类：单纯性狭窄与复杂性狭窄。单纯性狭窄是指局限于食管某一段的狭窄，食管的管腔未见明显迂曲，常规胃镜可通过；复杂性狭窄是指长度超过2 cm的食管狭窄，食管管腔可见迂曲或常规胃镜无法通过[1]。食管ESD术后的瘢痕性狭窄多为复杂性狭窄[2]。因狭窄导致的梗阻影响进食，甚至造成返流、吸人性肺炎等严重后果，严重降低患者生活质量。与其他出血、穿孔、疼痛等并发症不同的是，熟练的操作并不能根本上预防狭窄的发生。据统计，超过管周3/4的大范围ESD术后，至少90%的患者会有食管狭窄[2]。可以说，大范围的、环周的食管病灶ESD术后狭窄的出现不可避免，需要临床及内镜医师的密切关注。

目前ESD术后食管狭窄的发生机制还没有被完全阐明。可能主要涉及以下几个方面：

1.1 食管黏膜上皮缺损与炎症

正常食管黏膜上皮具有屏障功能，食管ESD术切除病变黏膜组织，造成黏膜缺损，且热灼伤可能伴随延迟的黏膜愈合，即形成人工溃疡，并伴随过度的炎症反应。研究发现，ESD造成食管黏膜缺损后，该缺损暴露进而促进免疫炎症反应，即黏膜缺损与炎症反应相伴而行，较长时间的缺损与炎症反应让黏膜屏障功能丧失[3]。溃疡修复过程即屏障功能的重建，整个修复过程交错复杂，可简单分为炎性反应、上皮增殖和细胞外基质(ECM)重塑这三个阶段[4]。皮肤损伤修复的研究表明[5]：一旦ECM的三维结构遭到破坏，机械性质失去生理状态，使细胞产生无序的修复效应，最终形成瘢痕。皮肤与食管黏膜缺损修复存在相通之处，这为我们防治狭窄提供了基本理论支持。

1.2 细胞因子的异常表达及上皮细胞间质转化

在创面修复过程中，细胞因子是细胞与ECM间重要的信号传导物质。如TGF-β、血小板源性生长因子、胰岛素样生长因子Ⅰ、IL-1、TNF-α等的异常表达，均可导致皮肤创面愈合紊乱。其中，TGF-β/Smads信号转导途径和结缔组织生长因子转导途径，被认为与疤痕形成存在密切关系[5]。有动物研究发现环周ESD后正常食管上皮细胞扩增覆盖创面，细胞发生形态改变，提示可能发生上皮细胞间质转化(Epithelial-mesenchymal transition，EMT)[6]，即上皮细胞的表型和功能特点向间质细胞方向改变。近年来，EMT已经被证实在肝硬化、肾脏纤维化、克罗恩病、嗜酸性食管炎等慢性炎症纤维化疾病中起着重要作用。国外曾报道TGF-β1可在体外诱导人食管上皮细胞发生EMT，且证实EMT引起的上皮下纤维化是导致嗜酸性食管炎狭窄的重要因素[7]。在食管ESD术后是否发生EMT还有待进一步研究证实。

1.3 纤维化和瘢痕形成

在伤口的愈合过程中，组织纤维化、伤口挛缩和瘢痕形成是造成狭窄的重要原因。食管ESD术后的狭窄可能类似该病理过程。在炎症消失的缺损部位可以看到血管和纤维明显增生，大量的胶原纤维聚集黏膜下层，固有肌层的肌纤维逐渐萎缩并最终纤维化，使食管壁弹性及顺从性下降[8]。临床发现食管狭窄发生与固有肌层纤维化形成，时间均为ESD后的2～4周[2,9]。总的说来，黏膜缺损的修复是个复杂的过程。ESD术后狭窄是缺损无序修复的最终结果，是多方面的原因共同导致。ESD术后狭窄与其他组织器官的纤维化疤痕形成有其共性和特殊性，这些仍需更多细致的研究和进一步的探讨。

2 ESD术后狭窄的危险因素

现有的食管ESD术后狭窄的机制研究提示：食管黏膜缺损越严重、局部炎症越强烈，越易导致狭窄的形成，且狭窄的程度也越重。如Ono S等[2]研究认为，组织学浸润深度与病变的环周长度为ESD术后狭窄的独立危险因素。当肿瘤组织浸润深度>M2期或病变>3/4食管环周时容易发生食管狭窄。而Mizuta H等[9]的研究发现，ESD术后狭窄的危险因素不仅与病变的纵向长度和环周有关，也与黏膜缺损的纵向长度和环周有关。ESD术后食管狭窄还与病变环周范围>3/4和手术时间长相关[10]。亦有报道提示行环周食管ESD时损伤黏膜肌层及纵向黏膜缺损长度≥5 cm时易发生难治性ESD术后狭窄[11]。我们课题组[12]发现剥离范围≥3/4环周的患者易出现术后的狭窄，且伴有固有肌层损害、更长的黏膜剥离纵径、更深的肿瘤浸润以及更多的止血夹的患者，术后易出现更加难治性狭窄(扩张次数≥6)。

3 ESD术后狭窄的防治

ESD术后食管狭窄一旦出现，其逆转较为困难。对于已经出现食管狭窄的患者，目前临床上常用的方法有机械(探条、球囊等)扩张、内镜下切开、手术等，特别是顽固的、反复的食管狭窄可能需要外科手术治疗。对早期食管癌患者，尤其>3/4周、浸润较深的病灶进行内镜下切除术时应注意预防术后食管狭窄。需要操作者在保证病变完整剥离的前提下，尽量多保留正常的食管黏膜。目前涉及ESD术后食管狭窄防治的研究众多，但结论不甚一致，临床效果并不十分理想。

3.1 机械性扩张

3.1.1 预防性内镜下球囊扩张术 对于内镜剥离术后所致黏膜缺损>3/4的患者，预防性内镜下球囊扩张术(EBD)可以降低ESD术后食管狭窄的发生率和食管狭窄的严重程度[13]。和单纯性狭窄相比，内镜下扩张治疗对于复杂性狭窄的治疗效果要差很多，多数患者需要反复多次扩张治疗才能达到缓解症状的目的，而且复发率较高。一旦出现狭窄还需继续接受治疗性EBD。反复多次进行EBD治疗增加了患者的痛苦和经济负担，还增加大量出血、穿孔、菌血症、再狭窄等风险。

3.1.2 支架置入术 食管支架的优势是可持续扩张狭窄的食管，当发生严重并发症或食管狭窄明显缓解时，食管支架可被取出[14]。但长期置入金属支架并发症较多，如支架移位、局部组织增生、再狭窄、食管穿孔、出血等。临时置入自膨式金属支架可有效避免狭窄再发，且无食管黏膜损伤。但临时性自膨式金属支架置入的远期疗效并不理想，且伴有较高的并发症，如肉芽组织增生、胸痛、支架移位等，支架的再取出可能带来食管黏膜的二次损伤。生物可降解支架具有良好的组织相容性和可降解性，并且无毒性，可减少支架取出时对食管的损伤，可以明显改善其吞咽困难症状，有望解决金属支架置入后组织形成、再狭窄等一系列并发症[15]。但可降解支架自扩性及机械强度较差，放置过程较复杂，随着材料的降解，支架容易脱位，支撑时长对食管狭窄的预防是否足够尚不明确。该领域相关研究样本较少，还需大样本研究进一步评估。

3.2 药物与材料

3.2.1 糖皮质激素(口服、注射、凝胶) 糖皮质激素被认为能够减轻组织损伤，抑制炎性细胞聚集；能直接抑制胶原合成、促进胶原的分解，进而避免瘢痕形成；还能够直接抑制细胞迁移及活化，从而减少纤维化[16]。局部或全身应用糖皮质激素来预防ESD术后狭窄被证实是有效的，但常需联合EBD治疗。

口服糖皮质激素给药途径便捷，剂量可调可控，容易被病人接受。研究报道，口服激素不仅可以降低ESD术后的狭窄发生率，还能减少狭窄后需要接受EBD治疗的次数[17]。但全身应用激素有较多的不良反应，如诱发消化性溃疡出血、穿孔、严重感染、血糖紊乱，增加心脑血管疾病风险等。

相比于口服激素，内镜下局部注射可以减少全身应用激素可能导致的系统反应和并发症。黏膜下注射激素可以降低术后食管狭窄的发生率，减少球囊扩张的次数，且不增加并发症的发生[18]。但此法仍不能避免食管狭窄的发生，尤其是黏膜缺损超过3/4的患者；且局部注射可能出现与穿刺相关的并发症，如食管迟发性穿孔、食管脓肿、纵隔脓肿、消化道出血等。因此，局部病灶的激素注射需要仔细谨慎的操作，至于激素的注射剂量和方法还有待进一步的完善。

此外还可以尝试使用激素凝胶局部附着的方法。研究报道，凝胶方法在处理吞咽困难所需球囊扩张的次数以及操作过程的出血量方面具有优势，在与注射法同样有效的同时安全性更高[19]。但凝胶附着时间较短、吸收率有限且容易受体位、进食等影响，仍需更大样本的研究分析其有效性与安全性。

3.2.2 止血喷剂Hemospray Hemospray可通过内镜下喷洒至出血点上止血。当该药物可以吸收水分形成一种具有粘附特性的凝胶，进而形成稳定的机械性屏障，从而起到粘合和覆盖的作用。动物实验发现喷洒Hemospray可使术后食管管腔更宽，狭窄症状较轻，纤维化和炎症细胞浸润更少，组织TGF-β水平更低[20]。提示应用Hemospray除了可防治ESD出血的并发症外，对减少疤痕形成、促进表皮细胞再生也有帮助。

3.2.3 其他药物 其他药物还有丝裂霉素C、曲尼司特、5-氟尿嘧啶、肉毒杆菌毒素A等，但临床效果都不甚理想，还有待进一步研究。

3.2.4 羧甲基纤维素钠(carboxymethyl cellulose，CMC) 膜 CMC是当今世界上使用范围最广、用量最大的纤维素种类。动物模型的研究提示，CMC膜片预防创面感染，与纱布敷料无明显差异。CMC膜在控制创面组织液渗出及创面快速愈合方面明显优于纱布敷料，并有减轻术后水肿和创面刺激的作用。我们课题组[21]将7例ESD剥离超过环周3/4的患者术后立即予以CMC膜片覆盖，狭窄的发生率为57%(4/7)，未发生严重的术后不良事件。其确切效果还有待进一步扩大样本量验证。

3.3 再生医学

随着细胞生物及材料科学的进步，以及常规方法疗效有限和潜在风险，再生医学在ESD术后食管狭窄防治中发挥越来越重要的作用。有研究者将细胞组织、新型工程材料与内镜操作结合，用体外构建的生物相容性好的自体细胞填补食管缺损、减少瘢痕及狭窄的形成。也有学者将相关食管组织工程材料用于小样本动物/人体食管ESD术后预防食管狭窄，结果令人鼓舞。

3.3.1 创面局部注射自体细胞 修复缺损的组织常用方法就是通过局部注射细胞。如猪口腔颊黏膜制备的角质细胞[22]，狗背部皮下脂肪组织制备自体脂肪基质细胞悬液[23]及羊腹股沟的表皮制备角质细胞悬液[24]等，ESD术后立即注射于创面，术后实验组狭窄程度、吞咽困难程度、组织学破坏程度均较对照组明显轻，证实其能改善ESD术后食管狭窄。直接注射细胞悬液简单易行、无需大量时间、经费，但需注意提高离体细胞数及利用率。

3.3.2 创面处贴附细胞膜片 为了避免穿刺注射风险及提高移植的细胞成功率，许多研究者将细胞制成膜片应用于动物实验中。如动物实验发现猪的同种异体脂肪基质细胞制成的细胞膜片使得术后食管狭窄更轻微，纤维组织增生更少，营养改善更好[25]，联合EBD能更有效的降低狭窄发生率和减少组织炎症细胞浸润[26]。食管早癌患者的口腔黏膜上皮细胞膜片移植到自体食管ESD术后创面，移植膜片不仅能在创面附着生长，创面完全上皮化的平均时长较先前研究明显缩短[27]。

细胞膜片移植虽然能提高移植的细胞成功率、免去了穿刺注射风险，但其移植技术的要求较高。Maeda等[28]在动物实验中，利用常规自体细胞，通过3D打印技术设计内镜下细胞膜片移植设备，将自体细胞膜片移植于黏膜切除处，结果发现，新型设备提高了细胞移植的成功率，也提示细胞膜片移植对ESD术后狭窄的防治有一定效果，但由于技术原因，尚需进一步改进移植技术。

3.3.3 细胞外基质支架及网膜 ECM支架的具体机制尚不明确，动物实验表明ECM支架快速降解后通过招募内源性祖细胞和调节固有免疫达到促进组织重塑的作用[29]。小样本研究[30]报道，用猪小肠来源的ECM支架置入ESD患者黏膜缺损处，4个月后发现所有患者溃疡处均为正常的鳞状上皮，且未发生吞咽困难。但亦有研究[31]报道ECM构成的生物网膜无法预防食管环周EMR术后的狭窄，具体机制有待进一步研究。

4 总结与展望

食管狭窄目前仍是食管ESD术后的常见并发症，对其早期防治尤为重要。预防性EBD、支架，糖皮质激素、抗纤维化药物等方法各具优缺点，均有一定的效果，但存在各种副作用及并发症，影响最终效果及生活质量。目前仍提倡根据患者ESD术后发生食管狭窄的危险因素选择适当的预防措施，或者多种方法综合应用，达到最佳效果。在各种药物与材料的干预方法得到更多临床有效性验证之前，EBD联合激素治疗目前仍然是临床首选[32]。再生医学为预防狭窄开拓了新思路且副作用及并发症少，但价格多昂贵、部分方法还处于临床前研究阶段、前期准备耗时长等，仍需大规模多中心的前瞻性研究来提供更可靠的临床证据。