贲门失弛缓症经口内镜下食管括约肌切开术治疗进展

青海涛

贲门失弛缓症的年发病率为每10万人1例，患病率为每10万人10例，这使其成为一种比较罕见的疾病[1]。贲门失弛缓症的症状包括吞咽困难(固体和液体食物)、胸痛、体重减轻、烧心等，个别患者可并发吸入性肺炎及反流性咽炎。贲门失弛缓症可以是儿童或老人，年龄呈双峰分布，大多数患者在20～40岁和60～70岁，没有地域、种族和性别差[2-3]。

该病较隐匿，出现典型症状时通常已经存在6年。吞咽困难是贲门失弛缓症的主要症状，约98%患者发生吞咽困难。进食固体和液体食物都会发生吞咽困难，并随着时间的推移逐渐加重[4]，最终吞咽困难成为一个持续性问题。吞咽困难和惧食症(sitophobia)会导致半数以上的患者体重减轻。2%～20%的未经治疗的贲门失弛缓症患者存在远端食管酸暴露异常。24 h pH监测可显示反流导致胃酸清除缓慢或不能清除胃酸而导致酸暴露时间延长。可能的原因包括由于食管无蠕动或留存食物发酵。78%的患者可因积聚在扩张食管中的未消化食物而导致反流，食管中潴留的食物发酵后可导致管腔pH值下降至3～4，当然因食管内无胃蛋白酶不会造成严重黏膜损伤，这种情况最常发生在夜间，因为在卧位时不存在重力影响，严重者睡醒后在枕头上会看到食物和分泌物残渍。反流可导致夜间咳嗽，吸入性肺炎，甚至肺脓肿。贲门失弛缓症患者可通过三种机制发生远端食管炎症性改变：感染、瘀血和腐蚀性损伤[5]。食管蠕动差导致食物潴留引起念珠菌感染，清除酸反流能力下降也会造成食管黏膜损伤。约42%的患者可发生胸痛，但一般不严重。局限于上腹部区域的烧灼不适可继发于充血性食管炎、药物诱发的溃疡或念珠菌性食管炎。在未经确诊的贲门失弛缓症中，可因反流和吞咽困难误诊为胃食管反流病(GERD)而使用质子泵抑制剂(PPIs)治疗。

贲门失弛缓症患者的症状是由下食管括约肌(LES)水平的流出道梗阻产生的。由于神经破坏，LES不会被正常的吞咽诱导而松弛，并且食管失去正常的蠕动功能。 因此，食管排空只能基于重力来驱动。Eckardt评分用于评估贲门失弛缓症症状的严重程度。食管测压法可显示食管下括约肌(LES)的松弛不完全和食管体蠕动消失，是诊断贲门失弛缓症的金标准。 所有用于贲门失弛缓症的治疗都是姑息治疗，任何治疗的疗效都与其减少LES流出道梗阻程度直接相关。治疗胃食管反流病(GERD)主要目的是改善有缺陷的LES，而治疗贲门失弛缓症得目的是为了降低LES的压力。 通过过度增加LES来治疗GERD可导致贲门失弛缓症状，值得注意的是所有治疗贲门失弛缓症的方法均存在诱发GERD的风险。

贲门失弛缓症的各种治疗选择旨在通过降低LES中的静息压力来缓解症状。常规治疗包括口服药物治疗、硝酸盐和钙通道阻滞剂、肉毒杆菌毒素注射、球囊扩张术和外科Heller肌切开术[4]。但口服药物、内镜下注射药物、球囊扩张和支架治疗等方法不能最终解除食管下端括约肌梗阻，疗效不肯定，复发率较高[6-9]；外科手术切开食管下端括约肌疗效确切，但手术创伤大，恢复慢，住院时间长，手术费用也较高[10-13]。经口内镜下食管括约肌切开术(per oral endoscopic myotomy, POEM)为日本学者Inoue 等人于2010年首先报道，因其不需要开胸、侵袭性低于外科Heller肌切开术，并且在体表不留疤痕等优点得以迅速普及[10,14-15]。有限随访的初步研究报告认为95%～100%患者疗效满意，Eckardt症状评分显著改善，LES静息压降低。现在可以获得中期结果并确认POEM对症状的总体改善效果满意，但其疗效也随时间推移而降低。病人无需开胸手术，全部治疗过程均在插管麻醉状态下通过胃镜进行操作，手术时间短、创伤小。POEM微创手术的开展，不仅大大克服了传统治疗的疗效不确定性，而且恢复快、疗效可靠，充分体现了微创治疗的优越性。

近年来对POEM手术方法改进的研究仍在继续。

POEM术肌切开部位选择，前壁肌切开术和后壁肌切开术哪个更好？一项随机对照研究将60例患者随机分为右前壁肌切开组(AG)和右后壁肌切开组(PG)，每组30例，并在POEM后1、3、6个月进行随访[16]。两组患者食管炎发生率相当(24%vs33.3%，P=0.45)，但3个月的pH阻抗显示PG患者食管酸暴露显著增多[(2.98±4.24)%vs(13.99±14.48)%，P<0.01]。在6个月时，两组的临床疗效和LES压力相当，提示POEM的前后壁方法似乎具有相同的疗效。然而，AG患者黏膜切开术的发生率较高，POEM期间采用右后壁肌切开术后酸暴露较高。黏膜破损是一种并发症，POEM手术中发生率约6%(0%～25%)。近期的研究发现，AG患者的黏膜穿孔发生率显著高于PG患者(20%vs3.33%，P=0.03)。刘德良等[17]针对前口与后口腔内镜下肌切开术治疗贲门失弛缓症的疗效开展一项随机、前瞻性研究，招募了63名未经治疗的贲门失弛缓症患者，随机分配到前或后壁肌切开术组。研究结果显示，两组在一般特征、治疗成功率、术前和术后食管测压、Eckardt评分和不良事件方面无显着差异(P>0.05)。最近一项随机单盲研究表明，148名患者接受了POEM治疗，共有138名患者完成了1年的随访，并被纳入主要疗效分析[18]。右前壁组71例(97.3%)患者取得技术成功，右后壁组77例(100%)患者获得技术成功(P=0.23)。两组术后住院中位时间为2(1～3)d。不良事件共发生15例(10%)，右前壁组8例(11%)，右后壁组7例(9%)，P=0.703。90%的前壁组患者和89%的后壁组患者取得了临床成功。在前壁组和后壁组中，59例患者中有29例(49%)和60例患者中有25例(42%)检测到食管异常酸暴露(P=0.67)，两组间术后GERDQ评分、发生酸暴露情况没有显著差异。两组POEM后生活质量均得到改善，两组之间的Eckhart评分、生活质量相似。最近一项荟萃分析纳入了488名患者的4项随机对照试验，提示POEM后3～12个月的总体临床成功率为97%(95%置信区间[CI] 93%～100%)，前后肌切开术无差异(相对危险度[RR] 0.98，95% CI 0.96～1.01，I2：0%)[19]。基于24 h pH监测、内镜检查和症状评分提示前后组POEM后GERD发生率是相似的。后部肌切开术不良事件发生率更少，黏膜破损风险较低和切口闭合花费时间更短。右前壁肌切开术具有通过避免沿着胃大弯损害His角和吊带肌束来减少胃食管反流的优点。右后壁肌切开术具有快速和方便地进入胃食管结合部的优点。因为可以更好地识别剥离平面，减少黏膜破损，后路肌切开术可用于：Heller肌切开术失败、晚期乙状结肠型贲门失弛缓症伴有巨型食管以及POEM失败后二次POEM。

困难病例的处理进展？隧道长度必须足以为肌切开术提供空间；肌切开术的长度至少为8～10 cm，在GEJ下方2～3 cm，以确保临床疗效。对于贲门失弛缓终末期合并乙状结肠型食管患者，由于食管腔明显扩张和扭曲，建立黏膜下隧道是困难的并且通常伴随有高比率的不良事件。首先，在弯曲部位难以建立黏膜下隧道；其次，扩张和弯曲的食管腔可能导致偏离方向，并且随后的内镜剥离和组织表面的分离是困难的；此外，先前接受过治疗的患者显示黏膜下层的炎症和纤维化可导致黏膜下隧道建立失败。针对以上提出的难题，Kim等提出“两阶段POEM”法来应对，在较大弯曲区域的上部建立黏膜下隧道，然后在该区域进行肌切开术。随后，建立第二个黏膜下隧道，并在弯曲的下部再次进行肌切开术。最后，使钛夹进行创面封闭[20]。令狐恩强等提出通过短隧道法应对这种困难病例[21]。短隧道的长度约为6～8 cm(上方4～6 cm，GEJ下方1～2 cm)。该研究纳入了126例Ling Ⅱc和Ⅲ型贲门失弛缓症患者进行了回顾性研究。这些患者分为短隧道组(63例)和标准隧道组(63例)。短隧道组隧道和肌切开术的平均长度分别为7.6 cm和4.8 cm，标准隧道组分别为11.8 cm和9.2 cm。短隧道组的平均手术时间明显短于标准隧道组(39.5 minvs48.2 min，P=0.001)。两组间手术相关不良事件发生率有显着差异(9.5%vs33.3%，P=0.001)。POEM后，两组之间的Eckardt评分，LES基础压力或残余压力的变化无显著差异，短隧道手术时间短和手术相关不良事件的发生率明显减少。对于严重黏膜下纤维化无法建立隧道的患者，胡兵等探索了一种没有黏膜下隧道的方法，将其称为开放式经口内镜下肌切开术(O-POEM)[22]，纳入了82例行O-POEM患者进行了分析。治疗成功定义为肌切开术后Eckardt评分小于或等于3。中位随访18个月(范围：6～26个月)后，治疗成功率(Eckhart评分≤3)达到96.3%，治疗前后平均评分(7.4vs1.8，P<0.001)，复发3例。10例(12.2%)患者发生不良事件，其中2例为纵隔炎，1例为O-POEM出血，1例皮下气肿，6例胸腔积液。两例纵隔炎需要引流，其他患者通过内镜检查和保守治疗，没有死亡和中转手术的病例，15.9%的患者发生临床反流(13/82)。该研究提示O-POEM治疗贲门失弛缓症是可靠和有效的，尤其是对于无法建立隧道的困难病例可能更加适用。

POEM手术失败后如何处理？一些研究表明患者的因素(如严重的术前吞咽困难或存在明显扩大的食管，直径>6 cm)或手术特异性(如早期治疗失败和纤维化或瘢痕的形成)可能是该手术失败的可能原因[23]。周平红等分析了先前手术或者内镜治疗对再次接受POEM术的贲门失弛缓症患者临床结果的影响。回顾性分析了245例手术或者内镜治疗失败后再次POEM患者。34例(4.0%)患者出现了与POEM手术相关的不良事件。在中位随访23个月期间，203例(23.9%)患者发生临床反流，94例(11.1%)患者临床疗效失败。该研究提示既往接受过治疗不是主要不良事件或临床反流的独立危险因素，但确实增加了临床失败率[24]。周平红等建立一个预测模型进一步提出：先前接受过治疗，术中黏膜损伤和术后出现临床反流是预测POEM术后后贲门失弛缓症患者的临床失败的主要因子[25]。一项研究分析了POEM术后复发患者的处理方法，纳入了441例贲门失弛缓症患者，在POEM后3年内出现明显的持续性或复发性症状，且Eckardt症状评分>3，则被认为手术失败。441例患者中有43例(9.8%)在POEM后出现持续性或复发性症状，其中34例(8%)接受了1次或多次的治疗。用腹腔镜Heller肌切开术再次治疗或采用POEM再治疗，有效率分别为45%和63%；而球囊扩张效果差，仅有0%～20%有效。男性患者比女性患者更有可能出现再次治疗失败(P=0.038)。该研究表明对于POEM失败后持续性或反复发作的贲门失弛缓症患者，腹腔镜Heller肌切开术或POEM比球囊扩张的疗效更好，男性患者更常发生再次治疗失败[26]。分析失败的POEM的原因可能与以下因素相关：①肌切开术的瘢痕形成、切开长度不够或术前接受过肉毒杆菌毒素注射或气囊扩张治疗；②术后胃食管反流所致。

POEM适应特殊人群的研究亦有数篇文献报道。最近一项国际回顾性多中心研究纳入了14个三级中心(美国3个，欧洲8个，亚洲3个)进行。 年龄小于18岁的117例(女性48我，男性59例)贲门失弛缓症患者(Ⅰ型：31%，Ⅱ型：56%，Ⅲ型：7%，未指明6%)，均于2012年1月至2018年8月接受POEM治疗。5例(4%)患者患有先天性或遗传性疾病：3例患有三A综合征(贲门失弛缓症、无泪综合征和促肾上腺皮质激素不敏感综合征)，2例患有唐氏综合征。1例(1%)是近亲生育患儿。平均随访时间545 d。共发生7例发生不良事件(黏膜破损4例，皮下气肿2例，胸膜瘘1例)。17例(15%)患者出现胃食管反流症状；缺失数据为10例(9%)患者。与遗传性疾病相关的贲门失弛缓症有更频繁的临床失败趋势(40%vs8%，P=0.069)。 这项回顾性研究纳入了迄今为止≤18岁接受POEM患者纳入数量最多的研究，该研究提示POEM对贲门失弛缓症患儿是有效和安全的，与遗传性疾病相关的贲门失弛缓症可能不如特发性贲门失弛缓症有效，术后并发胃食管反流病的情况值得关注[27]。最近一项荟萃分析纳入了12项研究，共有146例儿科患者(53.68%为女性)接受了POEM治疗贲门失弛缓症(平均病程为19.48个月)。Eckardt评分显着降低6.88分，平均差异(MD)为6.88, 95% CI 6.28～7.48 (P<0.001)，LES压力降低20.73 mmHg, MD 为20.73, POEM后95% CI：15.76～25.70(P<0.001)。至少93%的患者在POEM后短期和长期均出现贲门失弛缓症症状的改善或消退，少数患者经历轻微的不良反应，可以保守治疗，该研究提示POEM对于治疗儿童贲门失弛缓症是有效且安全的[28]。Nabi 等[29]报道了先前治疗对小儿贲门失弛缓症经口内镜下肌切开术远期疗效的影响。53例患儿行POEM，其中，17例患儿完成了至少3年的随访，并被纳入研究。8例患儿接受过治疗，包括气囊扩张术或Heller肌切开术等。88.2%的患儿获得了长期临床成功。初治和既往接受治疗失败病例的成功率无显着差异。提示POEM是一种安全、有效和持久的儿童贲门失弛缓症治疗方法，既往治疗不影响儿童POEM的结果。有必要进行大型比较或随机试验，以确认POEM与外科Heller手术相比的疗效和安全性。龚伟等报道了与年轻患者一样，POEM可以安全地在老年患者中进行，从而显着缓解症状[30]。POEM可能被推荐为老年贲门失弛缓症患者的有效治疗方法。纳入113例患者行POEM术。年龄≥60岁的患者被分配到A组，而年龄<60岁的患者被分配到B组(A组18名，B组95名)。A组的手术时间与B组相似[(66.3±33.3)minvs(59.8±24.2)min，P=0.332)。两组术中并发症发生率(P=1.000)和胃食管反流率(P=0.906)也无显着差异。在平均随访25.2个月期间，A组患者治疗成功率92.9%(Eckardt评分≤3)，B组89.9%，两组无显著差异(P=1.000)。周平红等研究了POEM治疗老年患者的安全性、可行性、围手术期和长期疗效[31]。139名年龄≥65岁的患者与275名年龄<65岁的患者进行1∶2的比例匹配。比较两组患者的围手术期并发症和远期疗效。老年患者的手术操作时间与年轻患者类似；主要围手术期不良事件和住院时间也无显着差异。在41个月的中位随访期间，老年患者的Eckardt评分和LES压力平均下降为6.63和11.9 mmHg，与非老年患者的变化相似(6.49和11.6 mmHg，P=0.652和0.872)。23.53%的老年患者和21.59%的非老年患者发生临床反流(P=0.724)。老年患者的5年成功率为92.94%，年轻患者为92.61%，二者没有显著差异(P=0.737)。该研究提示POEM是老年贲门失弛缓症患者安全可靠的治疗方法，具有确切的短期和长期疗效。

随着POEM成为贲门失弛缓症的主要治疗方法，已尝试在隧道内窥镜手术中进行各种适应。隧道内镜手术包括POEM，经口内镜下肿瘤切除术(POET)和胃内镜下幽门肌切开术(G-POEM)。 POET是通过黏膜下隧道切除黏膜下肿瘤的一种方法，特别是对于源自固有肌层的食管、胃食管结合部和贲门肿瘤[32]。 POET在疗效和安全性方面已显示出较好的效果，但是进一步的研究是必要的。自Khashab首次报道人类G-POEM，它已成为是一种新兴的难治性胃轻瘫的无切口幽门成形内镜技术[33-34]。一些研究已经显示出G-POEM的可行性和有效的，然而，由于研究数量有限需要进一步的大规模研究。