高免疫球蛋白血症多发性骨髓瘤临床与实验室综合分析

白志瑶 包艳 戴宏斌 李晓东 朱星成 尹春琼

多发性性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是恶性浆细胞在骨髓中克隆性增生的疾病，约占血液系统恶性肿瘤的10%[1]，占恶性肿瘤的1%～2%，欧美国家发病率约为2～5/10万人口，我国发病率约为1/10万人口[2]。MM临床表现复杂多样，多见于中老年人，主要表现为骨髓瘤细胞在骨髓中克隆性增殖，骨髓细胞分泌单克隆免疫球蛋白，正常的多克隆免疫球蛋白合成受到抑制，血清或尿液出现单克隆免疫球蛋白，并伴有贫血、肾功能衰竭和髓外浸润等。因MM首诊就诊科室和接诊医生多，易发生漏诊、误诊。本院2014年5月—2019年12月共诊断20例高免疫球蛋白血症MM患者，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2014年5月—2019年12月初在本院住院的20例高免疫球蛋白血症MM患者，男性16例，女性4例；年龄38～80岁，平均（64±12）岁；所有病例的诊断均符合国内诊断标准[3]。另选20例健康体检人群作为正常对照组。

1.2 检测方法

1.2.1 骨髓检查 使用Olympus BX53显微镜观察原始、幼稚浆细胞形态学及比例。

1.2.2 血液细胞分析 使用日本Sysmex-XT 4000 I、Sysmex-XN 9000血细胞分析仪及配套试剂进行血液细胞分析。

1.2.3 蛋白电泳 使用法国Sebia-Hydrays 2全自动电泳分析仪和配套试剂进行血清蛋白电泳和免疫固定电泳检测，根据检测结果进行免疫球蛋白分型。

1.2.4 流式细胞免疫分型 使用美国BD公司BD FACS Cantoll三激光八色通道进行骨髓流式细胞免疫分型。

1.2.5 免疫球蛋白定量 使用德国SIEMENS BNⅡ特定蛋白仪及配套试剂进行免疫球蛋白、血κ和血λ定量检测。

1.3 统计学方法 使用SPSS 20.0软件进行统计学分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，采用t检验；计数资料以百分率表示，采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 贫血类型 20例高免疫球蛋白血症MM患者中，贫血类型以中度正细胞贫血最多见（占45%），其中男性占30%，女性占15%。见表1。

表1 20例高免疫球蛋白血症MM患者贫血类型

2.2 首诊入院情况 首诊以贫血、全血细胞减少收入血液科10例（2例为外院诊断不清转入）；以骨质疏松、骨痛、腰椎痛收入骨科3例；以发热伴喘息收入呼吸内科3例；以纳差、乏力收入消化内科1例；以肾功能不全收入肾内科1例；以上腹部疼痛半年余收入肝胆外科1例；有肺癌、白内障病史收入眼科1例。

2.3 临床症状 临床症状以骨质疏松、骨痛、腰椎痛最多见（占85%）。见表2。

2.4 免疫固定电泳类型 免疫固定电泳类型以IgG型为主，其中κ型最多见（占40%）。见表3。

表2 20例高免疫球蛋白血症MM患者首诊临床症状

表3 20例高免疫球蛋白血症MM患者免疫固定电泳分型

2.5 免疫球蛋白检测 MM IgG型组IgG水平和IgA型组IgA水平较正常对照组明显升高（均P＜0.05）。IgM型因病例数较少，未进行组间比较。见表4。

表4 高免疫球蛋白血症MM患者与正常对照组免疫球蛋白指标水平比较（±s）

表4 高免疫球蛋白血症MM患者与正常对照组免疫球蛋白指标水平比较（±s）

注：与正常对照组比较，aP＜0.05

组别 例数（例）IgG（g/L）IgA（g/L）IgM（g/L）正常对照组 20 8.33± 6.59 1.57± 1.12 0.58±0.59 MM组IgG 型 12 62.05±19.50 a 0.62± 0.48 1.20±0.63 IgA 型 7 5.10± 3.43 33.99±23.63 a 1.26±0.56 IgM型 1 4.00 0.10 6.60

2.6 轻链检测 MM κ型组血清κ和MM λ型组血清λ均明显高于正常对照组（均P＜0.05）。见表5。

表5 高免疫球蛋白血症MM患者与正常对照组轻链水平比较（±s）

表5 高免疫球蛋白血症MM患者与正常对照组轻链水平比较（±s）

注：与正常对照组比较，aP＜0.05

组别 例数（例） 血清κ（g/L） 血清λ（g/L）正常对照组 20 2.89± 0.53 1.26±0.57 MM组κ型 14 21.53±12.53 a 0.49±0.32 λ型 6 1.52± 0.91 15.26±6.27 a

2.7 骨髓涂片及血清蛋白电泳 骨髓涂片均检出原始和幼稚浆细胞〔其比例为9.8%～80.4%，平均为（32.27±20.41）%〕，血清蛋白电泳均检出M蛋白〔其比例为16.08%～65.8%，平均为（46.32±14.88）%〕。

2.8 临床分期 结合临床及实验室指标确诊MM后行Durie-Salmon分期（DS分期）结果：ⅡA期4例（占20%），ⅡB期1例（占5%），Ⅲ期15例（占75%）。

2.9 尿蛋白和本周蛋白检测 以尿蛋白定性和本周蛋白均为阳性最多见（占40%）。见表6。

表6 20例高免疫球蛋白血症MM患者尿蛋白和本周蛋白检测情况

2.10 流式细胞免疫分型 10例进行流式细胞免疫分型，均检出单克隆浆细胞，其中CD38和CD56最多见（均占90%）。免疫表型见表7。

表7 10例高免疫球蛋白血症MM患者流式细胞免疫分型

3 讨论

由于MM患者早期无明显临床症状的改变，后期出现的发热、腰腿痛、肾功能不全等症状容易被误诊而延误病情，临床上MM误诊率高达40%～50%[4]。因此，许多MM患者错过了最佳治疗时机，在临床诊治中应高度重视[5]。近年来，随着MM治疗的研究进展和新化疗药物的使用，MM患者的生存期明显延长，但目前仍然难以治愈。

本研究对20例高免疫球蛋白血症MM患者进行临床及实验室相关指标综合分析，显示仅50%患者首诊以贫血待查、全血细胞减少收入血液科，另50%患者首诊分布于临床多个科室。首诊临床症状中，以骨痛、腰椎痛最为多见（占85%），骨痛合并肾功能不全次之（占65%），15%患者表现为发热、咳嗽、咳痰等呼吸道感染症状，另5%患者存在纳差、乏力症状，表明患者临床表现复杂多样。20例患者均有不同程度贫血，贫血类型以中度正细胞贫血最多见（占45%），轻度正细胞贫血次之（占25%），全血细胞减少占20%，贫血类型亦缺乏特异性。20例MM患者中，8例符合血细胞复检规则，7例报告红细胞缗钱状分布，建议临床骨髓穿刺涂片检查确诊，1例为血涂片正常。DS分期显示，Ⅲ期患者最多（占75%），ⅡA期次之（占20%），ⅡB期最少（占5%），说明患者早期症状改变不明显，同时临床症状亦缺乏特异性，首诊入院分布科室较多，是造成该类患者未得到及时准确诊断和治疗的主要原因。

本研究综合分析20例高免疫球蛋白血症MM患者实验室检查，显示骨髓穿刺涂片原始+幼稚浆细胞比例多少不一，为9.8%～80.4%，平均（32.27±20.41）%，95%患者首诊骨髓涂片原始+幼稚浆细胞＞10%，其中1例＜10%。由于MM肿瘤性浆细胞呈局灶性分布的特点，2018年出版的新诊断标准[3]不再强调骨髓检查中浆细胞的具体数值。

免疫球蛋白定量检测显示，MM组IgG型12例，IgA型7例，IgM型1例，IgM为6.6 g/L；IgG型的IgG水平和IgA型的IgA水平均较正常对照组明显升高。血清蛋白电泳100%检出M蛋白，其比例为16.08%～65.8%，平均（46.32±14.88）%，免疫固定电泳以 IgG κ型最多（占 40%），其次为 IgA κ型、IgG λ型，IgM κ型最少，与陈云峰等[4]报道一致。肿瘤性浆细胞分泌免疫球蛋白的能力存在很大差异，部分MM甚至不分泌免疫球蛋白，高免疫球蛋白血症MM患者由于入院检查示血清总蛋白（total protein，TP）、球蛋白（globulin，GLB）、免疫球蛋白升高，再结合外周血涂片，检验科通常较易第一时间发现。本研究20例MM患者中，首诊收入骨科、呼吸内科、消化科和肝胆科等科室的50%患者均是经检验科入院检查TP、GLB、免疫球蛋白升高，从而及时通知患者行骨髓穿刺确诊；而另一类TP和GLB正常、免疫球蛋白正常或降低的轻链型MM患者，由于无明显实验室检查特征，更易漏诊和误诊，本院2015年之前基本未诊断轻链型MM。因此，2018年出版的新诊断标准中免疫球蛋白已不再作为诊断必要条件，而血尿M蛋白鉴定是判断浆细胞克隆性的良好手段。

20例MM患者中10例进行流式细胞免疫分型，100%检出单克隆浆细胞，90%表达CD38、CD56，50%表达CD138，70%胞质κ限制表达，30%胞质λ限制表达。CD38可出现在早期前B细胞和不成熟B细胞中，在B细胞分化过程中丢失，而在浆细胞中重新出现并超强表达，虽然早期髓系、单核细胞和粒细胞等也有不同程度CD38表达，但其在浆细胞表面的表达强度明显高于其他造血细胞，而骨髓瘤细胞的CD38表达强度低于正常浆细胞[6]。CD138主要表达于上皮细胞，但在前B细胞、不成熟B细胞和浆细胞中也有表达，在骨髓中淋巴细胞、单核细胞和粒细胞均不表达，是目前认为最具特异性的浆细胞标记[7]。CD56在正常浆细胞表面一般不表达，常用于检测异常浆细胞，与不良预后相关[8]。有研究表明，循环浆细胞数量与CD56表达呈负相关，缺乏CD56表达与λ轻链相关[9]。CD27属于肿瘤坏死因子家族，表达于B细胞和大部分外周T细胞，在正常浆细胞和意义未明的单克隆丙种球蛋白病（monoclonal gammopathy of undetermined significance，MGUS）患者的浆细胞表面均可表达，而在MGUS患者疾病进展期丢失[10]，是临床判断疾病转归的指标。CD200是一种膜糖蛋白，CD200-骨髓瘤患者较CD200+骨髓瘤患者有较好的无事件生存期[11]。

MM是一种高度异质性肿瘤，生存期差别很大，诊断后应对患者进行危险度分层，进行个性化治疗。通常单一因素不能决定预后，需要多因素联合对患者进行分期和危险度分层。现已明确分子遗传学异常是MM最重要的预后因素，也是预后分层的基础。

综上所述，由于MM起病隐匿缓慢，症状复杂多样，接诊科室较多，易被首诊医生漏诊和误诊，所以实验室检查尤为重要。发现老年患者不明原因贫血、持续性蛋白尿、高球蛋白血症、成熟红细胞为缗钱状分布时，应建议临床骨髓穿刺涂片检查，结合流式细胞免疫分型及蛋白电泳确诊类型和分期，进行分子遗传学预后及危险度分层，以便及时进行治疗，让患者获得更长的生存期。