对比普瑞巴林和加巴喷丁治疗带状疱疹后遗神经痛疗效和安全性的Meta分析

丁 艺，谢 菡，葛卫红*

1中国药科大学基础医学与临床药学学院，南京210009；2南京大学医学院附属鼓楼医院药学部，南京210008

带状疱疹后遗神经痛（post-herpeticneuralgia，PHN）是其常见的并发症，即带状疱疹患者的皮疹消退疼痛依然存在或者出现患者疼痛缓解后又爆发疼痛，这种疼痛持续4周则被认为是PHN。很多的带状疱疹患者都会出现PHN，患者年龄越大，该病发病率越高，疼痛持续的时间越长。疼痛会严重影响患者的生活质量及心理健康，很多患者会出现抑郁焦虑的情况。抗癫痫药物普瑞巴林和加巴喷丁为新型的钙离子通道调节剂，治疗病理性疼痛（如PHN）的疗效得到越来越多人的关注，现就国内已发表的普瑞巴林和加巴喷丁的临床研究的文献，比较两个药物在中国患者人群中治疗疱疹后遗神经痛的效果和安全性，为临床用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准

1.1.1 研究对象 临床上被诊断为带状疱疹后遗神经痛的患者。排除条件：患者除了有带状疱疹后遗神经痛外，还并发有其他疾病；对实验药品过敏者、孕妇。

1.1.2 干预措施 实验组接受普瑞巴林治疗，对照组接受加巴喷丁治疗。排除条件：除了应用普瑞巴林和加巴喷丁治疗以外还应用其他药物进行治疗的。

1.1.3 结局指标 文献中包含一项或多项关于疗效和安全性比较的中国患者中的随机对照试验可被纳入。疗效指标：①镇痛效果用VAS（视觉模拟量表）评分来评价；②24h睡眠时间；③用药后有效的患者例数。

安全性指标：用药后不良反应的患者例数，不良发应包括眩晕、嗜睡、头痛、外周水肿、共济失调及口干等临床症状。

1.1.4 研究类型 随机对照试验。

1.1.5 文献排除标准 排除动物实验，体外试验，重复发表、资料不完整、无法获得全文的文献。

1.2 文献检索

计算机检索PubMed、CNKI、万方、维普数据库。中文检索词为：普瑞巴林、加巴喷丁、中国患者、带状疱疹后遗神经痛、随机对照试验；英文检索词为：pregabalin、gabapentin、Chinesepatients、post-herpeticneuralgia、randomizedcontrolledtrials。文献语种限中英文。

检索时间为建库至2018年7月。

1.3 资料提取

由两个研究员根据纳入和排除标准独立筛选文献，进行资料提取和对数据进行处理；如遇分歧，通过讨论解决；提取内容包括文献作者、发表年份、试验疗程、研究人群的人数、干预措施、镇痛效果VAS评分比较、用药后患者的24h睡眠时间的对比、用药后的有效例数和用药后出现不良反应例数。

1.4 统计学分析

采用ReviewManager5.3软件对数据进行Meta分析。计量资料以加权均数差（WMD）及95%可信区间（CI）表示，计数资料以相对危险度（RR）及95%CI表示。通过χ2检验和I2检验对同类研究间的异质性进行评价，若I2≤50%、P≥0.10，说明研究间存在异质性的可能性小，使用固定效应模型；若I2＞50%、P＜0.10，说明研究间存在异质性，则采用随机效应模型。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 文献检索结果

初步检索出相关文献210篇，其中中文205篇，英文5篇；通过阅读题目排除重复以及明显与本研究不符的文献160篇，余下50篇通过阅读摘要及全文排除28篇，最终22篇文献阅读全文后，根据纳入和排除标准确定纳入15篇，其中中文14篇，英文1篇，但因为英文的评价指标与本文需要纳入的评价指标标准不同而被排除。纳入的文献数为14篇中文文献，但因其中两篇文献不符合试验的随机要求，Jadad评分为0，因此被剔除，最终纳入的中文文献数为12篇[1-12]。

2.2 纳入研究的基本特征和质量评价

12篇文献计1054例患者纳入研究，其中接受普瑞巴林治疗的527例，接受加巴喷丁治疗的527例。纳入随机对照试验的一般情况见表1。

表1 纳入研究文献的基本信息及质量评价

纳入研究的文献质量评价依据改良的Jadad评分量表进行，具体方法如下：随机序列的产生恰当为2分，不清楚为1分，不恰当为0分；分配隐藏恰当为2分，不清楚为1分，不恰当为0分；盲法描述恰当为2分，不清楚为1分，不恰当为0分；撤出与退出描述为1分，未描述为0分。文献评分1～3分为低质量研究，4～7分为高质量研究。本文纳入的研究的质量评价见表1。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 每日疼痛指数比较 比较10篇入选的文献[1-3，5-8，10-12]。文献报道了服用普瑞巴林或加巴喷丁治疗后患者的每日疼痛指数。该指数是根据患者治疗后的VAS评分与治疗前的VAS评分相减得到的，因此指数越大患者治疗后VAS评分相差越大，药物治疗的效果越好。异质性检验结果显示，各组间存在较小的异质性（P=0.02，I2=55%），因此采用随机效应模型。Meta分析结果显示，10组之间比较差异有统计学意义（WMD=0.92mmHg，95%CI：0.69～1.14，P＜0.00001，见图1）。

亚组分析显示，普瑞巴林（150～300 mg·d-1）、普瑞巴林（75～600 mg·d-1）、普瑞巴林（225 mg·d-1or 375 mg·d-1）、普瑞巴林（150～600 mg·d-1）都无明显异质性（P=0.82，I2=0%）、（P=0.82，I2=0%）和（P=0.22，I2=33%）和（P=0.19，I2=41%）。数据显示普瑞巴林组的镇痛效果要好于加巴喷丁组。

2.3.2 治疗的有效患者例数比较 比较7篇入选的文献[2，5，6，8-10，12]。文献报道了服用普瑞巴林或加巴喷丁治疗后有效患者例数的比较。异质性检验结果显示，各组间异质性较小（P=0.08，I2=47%），因此采用固定效应模型。Meta分析结果显示，7组之间比较差异有统计学意义（RR=1.22，95%Cl：1.12~1.33，P＜0.00001，见图2）。

图1 普瑞巴林和加巴喷丁治疗PHN的每日疼痛指数比较

亚组分析显示，普瑞巴林（75～600 mg·d-1）组无明显异质性（P=0.35，I2=4%），普瑞巴林（150～600 mg·d-1）存在异质性（P=0.03，I2=68%）。普瑞巴林治疗的有效患者例数要多于加巴喷丁。

2.3.3 患者24h睡眠时间比较 比较4篇入选的文献[3，4，7，11]。文献报道了服用普瑞巴林或加巴喷丁治疗后患者24 h睡眠时间改善情况的数据。该数据是治疗后患者24 h的睡眠时间与治疗前患者24 h睡眠时间相减得到的数据，因此数据越大说明患者治疗后睡眠时间越长，药物治疗的效果越好。异质性检验结果显示，各组间存在明显异质性（P=0.02，I2=71%），因此采用随机效应模型。Meta分析结果显示，4组之间比较差异无统计学意义（WMD=0.29 mmHg，95%CI：-0.13～0.71，P=0.17，见图3）。亚组分析显示，普瑞巴林（150～300 mg·d-1）组无明显异质性（P=0.94，I2=0%），而普瑞巴林（150～225mg·d-1）组存在明显异质性（P=0.005，I2=88%）。虽然比较差异无统计学意义，但是仅从收集的4篇文献中的现有数据进行比较，发现普瑞巴林组患者24 h睡眠时间的改善情况优于加巴喷丁组，由于本文献的数据收集的太少，因此这个结论还需要以后进行更多的临床试验数据来加以说明。

2.3.4 不良反应发生例数比较 比较入选的6篇文献[1-3，8，9，11]。文献报道了服用普瑞巴林或加巴喷丁治疗后各组不良反应发生的例数，再进行比较。主要的不良发应包括口干、恶心、嗜睡、头晕、共济失调、视物模糊、皮疹和外周水肿等。异质性检验结果显示，各组间不存在明显异质性（P=0.63，I2=0%），因此采用固定效应模型。Meta分析结果显示，6组之间比较差异无统计学意义（RR=0.80，95%Cl：0.62~1.02），P=0.07）。

亚组分析显示，2个亚组内同质性均比较好（P=0.61，I2=0%和P=0.97，I2=0%）。虽然比较差异无统计学意义，但是仅从收集的6篇文献中的数据进行比较，发现普瑞巴林组出现不良反应的例数要低于加巴喷丁组；但要真正说明两者的安全性还是需要更多的研究试验数据加以证明。

图2 普瑞巴林和加巴喷丁治疗PHN有效患者例数的比较

图3 普瑞巴林和加巴喷丁治疗PHN患者24 h睡眠时间比较

2.4 偏倚分析

对纳入的研究做漏斗图，分析发表偏倚情况。如图4所示，除了图4B有效患者比较的漏斗图对称性较好一些，说明纳入的文献存在发表偏倚的可能性较小，其他的几个漏斗图的对称性不是很好，说明纳入的文献存在发表偏倚。

图4 漏斗图

3 讨 论

3.1 普瑞巴林和加巴喷丁的疗效和安全性对比

本研究纳入的是国内记录普瑞巴林和加巴喷丁对比的随机临床试验的文献，比较两个药物的疗效和安全性，目的是为了研究在国内的临床使用中两个药物的疗效和安全性，为临床用药提供依据。治疗效果方面：根据患者用药后的VAS评分计算每日疼痛指数，通过比较每日疼痛指数，发现普瑞巴林的镇痛效果要优于加巴喷丁；根据患者用药后24 h睡眠时间与用药前患者睡眠时间，比较患者用药后睡眠时间的缓解情况，虽然试验数据没有统计学意义，但仅从收集的数据发现普瑞巴林的缓解效果要优于加巴喷丁；又比较了患者使用普瑞巴林和加巴喷丁之后有效的患者例数，发现普瑞巴林组的有效患者例数也要多于加巴喷丁组。总之，在疗效方面，普瑞巴林的镇痛效果方面要优于加巴喷丁，通过研究发现以及以前的研究也表明，普瑞巴林是一类起效快、镇痛效果显著、疗效持久、患者依从性好[10]的药物；而加巴喷丁的镇痛效果起效较普瑞巴林慢，生物利用度随剂量增加而降低，并且加巴喷丁存在疗效封顶效应[13]。之所以普瑞巴林较加巴喷丁在镇痛方面更具优势，这可能与普瑞巴林具有更强的α2-δ亚基结合能力有关，从而具有更快的起效时间和更持续的作用时间，就可以更好地促进患者的预后和康复[14]。本研究也发现，普瑞巴林有改善患者睡眠的作用，虽然数据没有统计学意义，但在以前的研究中也表明普瑞巴林有能够缓解PHN、改善睡眠和情感障碍的治疗效果[10]。还有研究表明，普瑞巴林具有调节睡眠的作用，能增加健康志愿者慢波睡眠，还能显著增加Ⅲ～Ⅴ睡眠阶段持续的时间，同时减少夜间觉醒次数[15]。这些都表明普瑞巴林有改善患者睡眠的作用。

安全性方面：比较了两个试验组不良发应发生的例数，发现虽然比较结果没有统计学意义；但从数据上看，加巴喷丁的不良反应发生的例数多于普瑞巴林。以前的研究也表明普瑞巴林有良好的安全性[16]。还有研究表明，大剂量加巴喷丁会引起患者发生不良反应[10]，而很多的研究表明，服用普瑞巴林出现的不良反应是可耐受的，是一过性的[11，12]，这表明普瑞巴林的安全性相对较好。

综上所述，从所持文献的研究结果来看，普瑞巴林是一个治疗带状疱疹后遗神经痛、在疗效和安全性方面均有优势的药物，但这一结果还需要更多的试验数据来加以证明。

3.2 局限性和未来研究方向

本文纳入了12篇文献，故存在偏倚的可能性很大；本文纳入的标准主要是临床评价指标，但对疗程、用药剂量、患者年龄等没有控制，所以各指标之间有差异；因为国内的临床试验样本量小，所以本文的一些临床结果对比的数据太少，文献存在发表偏倚。因此期盼未来在国内开展更多大规模、有质量的随机临床试验研究。

本文纳入了国内已发表的、研究普瑞巴林和加巴喷丁对比的临床试验的文献，比较了普瑞巴林和加巴喷丁治疗带状疱疹后遗神经痛（PHN）的疗效和安全性，发现普瑞巴林在疗效和安全性方面更具优势。