美国FDA药械风险管理基本情况及启示

陈兴莉，赵 珩，许梦琪，吴世福

1青海省药品不良反应监测中心，西宁810000；2南京金陵医院内分泌科，南京210002；3山东省药品不良反应监测中心，济南250014

1 美国FDA药械风险管理基本情况

美国在药品管理的理念、制度创新等各个方面一直走在世界前列。FDA非常重视药品和医疗器械（以下简称药械）全生命周期风险管理，倡导树立药物警戒的理念，制定了较为完善的法律法规，建立了完备的风险监测体系，严格控制药械风险。

1.1 药械风险管理的概念

FDA将药械风险管理定义为在药械生命周期内、用于优化药械效益风险比的一个反复的持续的管理过程中。这个过程主要由风险评估和风险最小化构成。具体为：（1）评估某一药品/医疗器械研究的效益/风险比；（2）研究和使用风险最小化的方法，并维护效益的最大化；（3）评估风险最小化方法的有效性,并对效益风险比进行再评价；（4）根据评估、评价结果,调整风险最小化的方法,以便进一步提高效益风险比。这四个过程贯穿于一个药械的整个生命周期的循环过程内。

1.2 药品和医疗器械风险监管组织架构

FDA建立了较为完备的药物警戒和医疗器械风险管理体系，设立药品评价和研究中心（CDER）、生物制品评价和研究中心（CBER）、医疗器械和辐射健康中心（CDRH），并分别负责药品、生物制品和医疗器械的评价和风险管理，还下设国家毒理学研究中心，承担FDA安排的上市前、后的药品、生物制品和医疗器械产品的安全性评价研究工作[1]。

1.3 药品和医疗器械上市前和上市后的风险管理

1.3.1 上市前风险管理 临床研究期间，发生的不良反应（事件），要求注册申请人必须及时上报审批部门，包括预期的、非预期的和严重的不良反应（事件）都要上报。

1.3.2 上市后风险管理 药物警戒是药品上市后风险管理最有效、最经济的手段，而药品不良反应监测可以说是“狭义”的药物警戒。

不良反应（事件）报告主体和范围：FDA要求证书持有人、生产企业、医护人员、公众对发现的不良反应（事件）进行报告。医护人员和公众属于自愿报告，但药品证书持有人和生产企业，属强制要求向FDA报告其产品发生的不良反应情况。不良反应（事件）报告范围包括实际发生的、文献报道的、学术会议报告的、跟踪研究的，以及国外对已上市同类产品的不良反应报告等，均属于需要报告的范围。

不良反应（事件）报告收集渠道：FDA主要通过两条渠道：一是MedWatch自愿报告系统。该系统主要用以供医药专家和服用药品患者自愿提交的药品不良病例报告，通过填写从FDA的网页上下载的3500表格完成，此系统不接受疫苗相关不良反应的报告[2]。二是制药企业强制报告系统。该系统主要针对制药企业及其销售者，区别于上述自愿报告，申报者须填写3500A表格；此种报告要求简单，只需填写患者、报告者、被报告药品名称和不良反应症状四项内容即可。生产企业还要提交定期报告和跟踪报告。FDA主要依靠不良反应（事件）报告系统（AERs），对通过信息收集系统所获得的不良反应（事件）报告进行分析和评价[3]。

不良反应（事件）监测方式：FDA采取被动监测和主动监测两种方式开展药械警戒工作。开展了“哨点行动计划”和MINI计划，在美国建立了监测哨点，主动对药械风险进行全面地监测评价[4]。

2 启 示

2.1 与我国相比FDA在风险监测范围上更广泛

在药品不良反应方面，我国强调药品自身固有的不良反应；而FDA不同，强调以“患者为中心”，倡导药物警戒的理念，将药品自身固有不良反应、质量问题引起的不良反应（事件）和用药差错导致的不良反应均纳入其监测范围之内。在医疗器械不良事件方面，我国强调其自身固有的不良事件对患者造成的伤害；而FDA将医疗器械故障和对患者造成的伤害均纳入监测范围。因此，FDA不良反应（事件）监测范围更为广泛，更加科学。对患者而言，不管什么原因导致的不良反应（事件），都属于风险范畴，都会对患者造成伤害，都应当及时得到有效控制，而不能仅仅强调是否属于产品固有的不良反应（事件）。

2.2 FDA建立的药物警戒系统更加完善

FDA对药品和医疗器械不良反应（事件）监测建立了两套系统：一是药品证书持有人和生产企业强制报告系统；另一个是医护人员和公众自愿报告的Medwatch系统。这两套系统相互补充，能把各方面发现的不良反应（事件）信息都收集上来，由生产企业和FDA不同部门进行分析评价，形成较全面的产品安全风险管控评价结论，以加强药品和医疗器械的安全监管。而我国目前只有一套自愿报告系统，各报告主体，包括企业、医疗机构、公众均通过这个系统报告，对公众而言内容繁杂，操作不便。

2.3 FDA风险管理体系更加科学

FDA药械风险管理体系更加科学，主要体现在三个方面：（1）美国风险管理起步早。美国是第一个引入风险管理的国家FDA。（2）法律法规完善。上市后风险管理法律、法规和《指南》构成了美国FDA完整的法规体系，并且法律法规修订工作非常及时。（3）多部门配合。FDA下设药品评价和研究中心（CDER）负责药品审评认证、不良反应监测等多项工作，各部门之间形成合力，有利于在药品上市前、上市后安全监管方面风险共担[5]。为及时解决一些突出的安全风险，还建立了药品安全监督委员会，成员来自FDA、人类健康产业部门和其他相关部门的专业人员，把各相关方关注的药品安全风险问题统一协调，融合汇通，使得新出现的一些安全风险得到及时管控，发挥了综合聚力作用。

2.4 FDA对企业主体责任落实到位

FDA对药物安全风险管理要求非常明确，严格要求生产企业或药品证书持有人承担风险管理的主体责任。对于上报到系统中的不良反应（事件）报告，要求他们首先开展分析评价，并将分析评价结果上报FDA。对于医生、护士或公众直接上报到FDA的不良反应（事件）报告，FDA也会先反馈给相关企业，由企业进行分析评价。FDA每两年会对药械生产企业不良反应（事件）监测工作开展情况检查，如企业不报告或监测工作开展不力，会对其发出警示信，并在FDA网站公示；若在企业采取风险管理措施后，评估不合格者，则会采取干预措施,如召回、撤市、中止或撤销上市许可等，督促企业落实其不良反应（事件）报告主体责任人的责任。FDA将该由企业承担的责任全都交给企业，对企业监管基于对企业的信任，相信企业是讲诚信的，对企业生产入门放得松，但一旦发现企业违规，对企业追责很严厉，如警示信上网公示，对严重违规企业及其负责人严厉处分，对企业给予高额罚款，对负责人终身禁入等，让企业敬畏FDA，不敢轻易违规违法，节约了监管资源，达到了社会共治的效果[6]。

在我国，《药品不良反应报告和监测管理办法》规定药品生产企业和医疗机构对发现的药品不良反应自愿报告，对企业报告缺乏必要的强制措施，因此，企业报告很少，2017年全国药品不良反应报告为142.9万份，生产企业报告仅占1.4%，而美国占94%[7]。

3 建 议

3.1 树立药物警戒的理念

监管的本质是风险管理，风险不管来自哪里，都可能会对消费者造成伤害，都应当属于监测管控的范围。因此，监测工作对于药品和医疗器械固有风险、质量风险和不合理使用风险都应纳入风险监测和管控范围，真正树立起药物警戒的理念。建议国家相关部门在修订《药品管理法》时，将药物警戒作为一项重要内容，做出明确规定和要求。

3.2 建立完善药械不良反应（事件）报告系统

3.2.1 建立“哨点”监测模式 目前，我国实施的自愿报告、被动监测模式，有报告单位点多、面广的优势，但漏报、无法统计分析不良反应（事件）发生率等不足也非常突出，在全面、科学、客观评价药械的安全性方面，存在较大差距。要学习借鉴美国FDA哨点行动计划的做法，结合“十三五”规划，尽快建立起监测哨点，对药械安全风险进行科学评价。

3.2.2 建立公众报告模式和渠道 公众是药械的

使用者，不管在哪里使用，都可能发生不良反应（事件），而不是仅在医院中。目前，青海省药品不良反应报告主体是医护人员，占97%，而公众个人报告很少，主要是没用建立起有效、方便的报告模式和渠道。而美国FDA对个人报告建有专门的系统，我国也应学习借鉴，建立起方便快捷的个人报告系统。

3.3 完善执业医师和药师注册制度

美国的医疗机构、每个专业科室都配有至少一名临床药师，对临床安全合理用药进行指导。FDA规定临床医师和临床药师不及时报告发现的药品不良反应，将影响其执业资格的审评和注册，从而促使医药人员主动报告药品不良反应。目前，我国也正在制定《药师法》，征求意见稿中也设置了药师注册制度。建议协调相关部门，在执业医师和执业药师资格注册时，将药品和医疗器械不良（事件）报告职责列为审查内容，提高执业医师和执业药师报告药品和医疗器械不良反应（事件）的自觉性。

3.4 明确生产企业不报告不良反应的法律责任

美国把不报告不良反应信息归为犯罪行为，药械生产企业不及时报告不良反应（事件），企业和企业负责人都会受到严厉处罚。处罚类型包括警告、罚金及若干年监禁等。FDA每两年会对药械生产企业不良反应（事件）监测工作开展执法检查，如企业不报告或监测工作开展不力，会对其发出警示信，并在FDA网站公示，督促企业落实其不良反应（事件）报告主体责任人的责任。正是这些严厉的处罚措施，使得生产企业能够主动落实好不良反应报告的主体责任。建议我国在修订《药品管理法》时，对企业不报告不良反应设立处罚条款，加大处罚力度。并整合监管资源，在企业产品注册和再注册、认证检查、日常监督检查、案件查办等工作中，进一步明确企业的不良反应监测职责。

3.5 建立完善诚信体系

美国建立了较为完善的社会诚信体系，FDA的监管工作会与企业和个人的信誉相挂钩，如果企业出现违法违规行为，在诚信方面将受到很大影响，违法成本很高。FDA对药械的审批，以及对企业的检查，很大程度上基于对企业的信任，企业或个人一旦失信，会面临严重的处罚，如高额罚款、终身禁入，重者获刑等，使得药械企业轻易不敢违法，FDA树立了绝对的权威，发挥了监管效能。我国要切实加强企业诚信建设，引导企业提高自律意识，守法生产经营。