脑钠肽相关药物在心力衰竭治疗中的研究进展

2019-12-10彭龙希李正翔

药学与临床研究 2019年1期

彭龙希，李正翔

天津医科大学总医院，天津300052

心力衰竭（heart failure)是指由于心脏结构和（或）功能异常，引起静息或负荷时心输出量减少和（或）心腔内压力增高，而导致的一种临床综合征[1]。在心脏负担加重时，交感神经系统首先被激活，影响血流动力学，进而引起肾素分泌过多，导致全身及心脏局部组织的肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）活化；RAAS的活化又可进一步使交感神经兴奋性增强及其他神经内分泌过度激活，从而形成恶性循环，导致心力衰竭的发生。所以心力衰竭的治疗目标不仅仅是改善症状、提高生活质量，更重要的是拮抗RAAS系统和交感神经系统，防止和延缓心肌重构的发展，降低心衰的死亡率[2]。研究表明，脑钠肽在心力衰竭发生发展中起到了重要作用，重组人脑利钠肽（recombinant human brain natriuretic peptide，rhBNP）、血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（angiotensin receptor neprilysin inhibitor，ARNI）等新型脑钠肽类药物相继应用于临床，取得了较好的疗效并获得了各国“指南”的认可和推荐[1，3，4]。本文就脑钠肽类药物在治疗心力衰竭中的研究进展作一综述。

1 钠尿肽家族

钠尿肽家族（natriuretic peptide，NPs）是一组肽类的总称。钠尿肽可通过抑制肾素和醛固酮分泌、增加肾小球滤过率和抑制肾髓质集合管钠重吸收达到排钠利尿，以调节水、电解质平衡的作用，降低前后负荷并能舒张血管，具有拮抗RAAS和交感神经活性的作用[5]。

钠尿肽家族主要包括心房钠尿肽（atrial natriuretic peptide，ANP）、脑钠尿肽（brain natriuretic peptide or B-type natriuretic peptide，BNP）、脑啡肽酶（neprilysin，NEP）、C型钠尿肽（C-type natriuretic peptide，CNP）和D型钠尿肽（D-type natriuretic peptide，DNP）[6]。

ANP是钠尿肽家族之中最早被发现的，曾称为心钠素，主要是在心房合成、储存并分泌入血的。其在心房中含量最大、而在心室中则较少，心房肌中ANP的含量约为心室肌中的100倍。

BNP是利钠肽家族的另一种肽类激素，主要是心室肌在心室的容量负荷和压力负荷增加时合成和分泌，当心肌肥厚时，心房和心室中表达增加。它广泛存在于心、肺、脑与脊髓等组织，其中心脏含量最高。心脏内的BNP主要以proBNP-108和BNP-32两种形式存在，心房肌主要含BNP-32（占60%），而心室肌中主要为proBNP-108（占60%）[7]，心房、心室均可分泌BNP，但释放的BNP主要来自于心室。

CNP最主要的合成部位是血管壁，血浆中CNP浓度很低。DNP主要由肾脏产生，随尿液分泌排泄，功能尚不清楚。NEP属于一种中性肽链内切酶，可降解包括ANP、BNP、CNP、肾上腺髓质素缓激肽、血管紧张素Ⅰ和Ⅱ、内皮素-1在内的多种肽类[8]。

随着对钠尿肽家族研究的深入，人们开始利用它来治疗心力衰竭，治疗措施包括直接注射外源性BNP或使用中性肽链内切酶抑制剂，来增加内源性BNP浓度。

2 脑钠肽在心力衰竭治疗中的研究进展

在心衰状态下，患者BNP水平明显升高，且心衰越严重，BNP升高越明显[9]；但其产生的排钠、排水、减轻心脏前后负荷的作用仍不足。循环中的BNP降解很快且其生理效应会明显减弱，故添加外源性rhBNP可以补充心衰时BNP的相对不足。早前国外对rhBNP（药品名：奈西立肽）的一系列临床实验，包括VAMC试验（the Vasodilatation in the Management of the Acute Congestive Heart Failure study）[10]、上市后的FUSION（Follow-Up Serial Infusion of Nesiritide）研究[11]、PRECEDENT（Effect of Nesiritide and Dobutamine on Ventricular Arrhythmias in the Treatment of Patients With Acutely Decompensate Congestive Heart Failure）多中心随机开放试验[12]和INHECRUC试验（Impact of Nesiritide on Health Care Resource Utilization and Complication in Patients With Dicompensated Heart Failure），均为回顾性病例-对照研究[13]，表明外源性rhBNP具有扩张静脉和动脉（包括冠状动脉）功能，从而降低前、后负荷、促进钠排泄和利尿、抑制RAAS和交感神经系统等多重作用，可改善血液动力学。同时脑利钠肽没有正性肌力作用，不增加心肌的耗氧，用于急性失代偿性心力衰竭，可改善呼吸困难，降低肺动脉楔压。应用于急性心衰患者，其降低肺毛细血管契压（pulmonary capillary wedge pressure，PCWP）、肺动脉压（pulmonary artery pressure，RAP）、肺动脉收缩压（systolic pulmonary artery pressure，sPAP）和肺动脉平均压（mean pulmonary artery pressure，mPAP）的效果，优于硝酸甘油，并且其住院死亡率和住院时间较米力农组和多巴胺组低。

目前我国只上市了一种注射用重组人脑利钠肽（成都诺迪康生物制药公司，国药准字S20050033，商品名：新活素），关于rhBNP的临床研究主要是围绕这一药品，其“指南”推荐用于急性失代偿性心力衰竭[3]。来欣等[14]对rhBNP治疗心力衰竭的有效性和安全性作Meta分析表明，rhBNP在临床疗效、改善患者症状方面优于硝普钠，两组不良反应发生率差异无统计学意义。龚博君等[15]进一步对rhBNP和硝普钠治疗充血性心力衰竭的疗效做了Meta分析，结果显示，rhBNP治疗充血性心力衰竭患者，在降低血浆脑钠肽及内皮素、改善左心室射血分数（LVEF）、左心室舒张末期内径（LVEDD）、每搏量（SV）及每分输出量（CO）上优于硝普钠；在对去甲肾上腺素的影响上，rhBNP与硝普钠治疗无明显差异。刘倩等[16]有关rhBNP对比常规药物治疗充血性心力衰竭的Meta分析显示，rhBNP治疗充血性心力衰竭患者，在降低血浆BNP及B型钠尿肽前体（pro-BNP）、改善LVEF和对炎症因子C反应蛋白的影响上优于常规治疗。廖佳芬等[17]有关rhBNP在治疗中国人群急性心衰患者疗效和安全性的Meta分析表明，在提高LVEF，降低左室舒张末期容积，降低N末端B型钠尿肽前体（N-terminal pro-BNP，NT-proBNP）水平，心功能改善有效率方面，rhBNP组优于常规治疗组，两组不良反应发生率无统计学差异。巫菲等[18]系统评价急性心肌梗死患者经皮冠状动脉介入（PCI）术后、早期静脉应用rhBNP的疗效显示，实验组（在对照组的基础上加用rhBNP）在脑钠肽改变、LVEF和血浆醛固酮改变方面均大于对照组，而对于心力衰竭发生率，实验组小于对照组。中国人群急性心肌梗死患者行PCI术后早期静脉应用新活素可抑制心室重构，改善心功能，降低心力衰竭发生率，具有较好的临床疗效[18]。

上述的一系列系统评价均表明，rhBNP在治疗心力衰竭方面比传统药物有明显的优势，同时研究者也就rhBNP与新型心衰治疗药物左西孟旦（levosimendan）做了一系列比较。袁方等[19]研究表明，急性失代偿性心力衰竭患者静脉滴注左西孟旦较rhBNP能更好地改善左心室的收缩功能，两者均具有肾脏保护作用。对于低心排量伴收缩压降低的患者更倾向于选择左西孟坦。张春晓[20]和胡燕雄[21]认为，左西孟旦较rhBNP能更好地提高LVEF，改善左心室收缩功能，左西孟旦和rhBNP均具有肾脏保护作用，rhBNP利尿效果优于左西孟旦。

3 脑啡肽酶抑制剂在心力衰竭治疗中的研究进展

脑啡肽酶抑制剂（neprilysin inhibitor，NEPI）可使钠尿肽降解最小化，因此，通过脑啡肽酶抑制剂来提高钠尿肽水平，可能成为治疗心力衰竭的新靶点。由于脑啡肽酶有多种底物，NEPI可以使钠尿肽、缓激肽浓度升高而舒张血管，但同时也使得血管紧张素Ⅰ、Ⅱ和内皮素-1浓度升高，两者作用相互抵消，故单独使用NEPI抑或对心力衰竭没有太大影响[22，23]。故科研人员将药品研发转向双重抑制，即同时抑制RAAS和NEP。沙库巴曲缬沙坦是首个血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂类药物，也是其代表药物，该药于2017年7月在中国获批上市。它是血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（Angiotensin Receptor Blocker，ARB）缬沙坦和脑啡肽酶抑制剂（NEPI）沙库巴曲两种成分以1∶1摩尔比例配制而成的复合物，同时具有ARB和NEPI的作用，可以通过同时抑制血管紧张素受体和脑啡肽酶，起到利钠利尿、舒张血管以及预防和逆转心肌重构的作用。

Solomon SD等[24]作了一项随机、双盲、多中心、平行对照试验，共纳入149例NYHA心功能Ⅱ~Ⅲ级的心力衰竭患者，患者LVEF≥45%，NT-proBNP>400 pg·mL-1；所有患者随机接受沙库巴曲缬沙坦200 mg bid或缬沙坦160 mg bid治疗。随访36周发现，沙库巴曲缬沙坦治疗后NT-proBNP水平、肌钙蛋白T（TnT）水平均有显著下降，且沙库巴曲缬沙坦组严重不良事件发生率较缬沙坦更低（15%vs.20%）。Mc-Murray JJ等[25]在一项多中心、随机、双盲试验中（共纳入8442例，NYHA心功能Ⅱ-Ⅳ级的BNP水平升高的HFrEF患者，LVEF≤40%），所有患者随机接受沙库巴曲缬沙坦200 mg bid或依那普利10 mg bid治疗，并随访27个月的研究表明，沙库巴曲缬沙坦在降低射血分数、降低慢性心力衰竭患者死亡率、因心力衰竭住院的风险、全因死亡率方面优于依那普利，且心力衰竭症状和体力限制得到了明显改善。

由于沙库巴曲缬沙坦在中国上市时间较短，可获取的临床研究有限。李彦芬等[26]分别选取42例慢性心衰患者，对照组在一般治疗的基础上加用80mg缬沙坦口服，治疗组在一般治疗的基础上加用50 mg沙库巴曲缬沙坦口服，结果显示，对心衰患者在一般治疗的基础上应用沙库巴曲缬沙坦，不仅可以明显改善患者的血浆去甲肾上腺素（Norepinephrine，NE）、血管紧张素Ⅱ（AngiotensinⅡ，AngⅡ）、醛固酮（aldosterone，ALD）的水平，且显著改善患者血清sCD40L（人可溶性CD40配体）、sICAM-1（可溶性细胞间粘附因子-1）、sFas（可溶性Fas）、sFasL（可溶性Fas配体）、以及cTnI（肌钙蛋白I）、MMP-9（基质金属蛋白酶-9）的水平。张辉等[27]选取72例NYHA心功能分级Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级且左室射血分数<40%的缺血型心肌病患者，随机分为试验组和对照组，分别服用沙库巴曲缬沙坦或依那普利；应用高分辨率超声在治疗前后分别检测两组患者的血管扩张功能（flow-mediated dilation，FMD）及颈动脉内中膜厚度（carotid intima-media thickness，CIMT），结果发现，与依那普利相比，沙库巴曲缬沙坦治疗可更显著地改善缺血型心肌病心力衰竭患者的肱动脉FMD。