炎琥宁生产母液中原料回收实验研究

秦庆龄，王 瑞，叶世超

四川大学化学工程学院，成都610207

炎琥宁是一种可用于治疗病毒性肺炎和病毒性上呼吸道感染等多种疾病的药物，其分子式为：C28H34O10KNa。它是由穿心莲内酯缩合生成脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯后经成盐反应而得，反应流程见图1[1]。在结晶过程中约有10%的炎琥宁产品溶于乙醇-水形成的母液中，药厂仅对母液中的乙醇进行了回收，而将含有一定浓度炎琥宁的溶液作为废液处理，造成资源浪费和环境污染。若能将母液中的炎琥宁加以回收和利用，则可降低生产成本，提高企业的经济效益。

图1 炎琥宁合成反应流程

关于母液中炎琥宁的回收，目前尚未见文献报道。由于母液中杂质较多，炎琥宁含量低，无法直接回收炎琥宁。本文采用真空浓缩、冻干、加酸转化、重结晶的方法对母液进行处理，得到脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯回收品，可作为生产炎琥宁的原料，循环使用，以提高炎琥宁的收率。

1 实验研究

1.1 仪器与试剂

仪器：Ulti Mate3000型高效液相色谱仪（美国赛默飞）；真空冷冻干燥机（北京松源华兴生物技术有限公司）。

试剂：脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯对照品（纯度：99.6%，批号：111598-201714，中国食品药品检定研究院）；乙酸乙酯（AR，上海阿拉丁生化科技股份有限公司）；无水乙醇（AR，成都市科龙化工试剂厂）；去离子水（自制）。

原料：炎琥宁母液（7 g·L-1，由四川子仁制药有限公司提供）。

1.2 实验方法

1.2.1 回收流程 由于炎琥宁的分子结构中含有共轭双键和不饱和内酯键，其稳定性较差[2]，尤其在高温条件下炎琥宁易发生氧化、水解[3]，因此，宜对母液进行减压浓缩。浓缩液经冷冻干燥后加酸酸化，将炎琥宁转化为脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯（下称“半酯”或“穿心莲半酯”），半酯再进行重结晶，进而得到半酯精制品。回收工艺流程见图2。

①母液浓缩。取炎琥宁母液2.5 L于烧瓶中，在真空度为0.09 MPa下减压蒸发浓缩至初始体积的1/10，冷却至室温，过滤。

②冷冻干燥。浓缩滤液于-18℃预冻2 h，再置真空冷冻干燥机中冻干，得炎琥宁母液冻干品，HPLC法测定炎琥宁含量[4]。

③冻干品酸化。将冻干品溶于去离子水中，用0.5 mol·L-1的盐酸溶液调节至pH 1.4，析出黄色固体物，过滤得半酯湿粗品。

④半酯重结晶。半酯湿粗品用360 mL乙酸乙酯溶解后加水萃取，分出有机相。有机相减压浓缩至40 mL，降温至0℃～2℃，析晶1 h，过滤，滤饼用10 mL温度为0℃～2℃的乙酸乙酯洗涤一次，40℃下真空干燥12 h，得穿心莲半酯精制品，HPLC法测定半酯含量。

1.2.2 分析方法 脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯含量测定方法[7]：采用HPLC法。色谱条件：

色谱柱：C18（4.6 mm×250 mm，5μm）；流动相：0.1%磷酸二氢钾溶液（用磷酸调pH至2.5）-乙腈（58∶42）；柱温：35℃；检测波长：251 nm；流速：1mL·min-1；进样量:10μL。

式中，AX为供试品的峰面积；mX为供试品的质量，g；ωX为供试品的纯度；AR为对照品的峰面积；mR为对照品的质量，g；ωR为对照品的纯度。

1.2.3 实验结果 ①对成盐反应及炎琥宁结晶过程进行物料衡算，可知母液中炎琥宁含量约为7 g·L-1，则2.5 L母液中含有17.5 g炎琥宁。母液浓缩液经冷冻干燥得到冻干品18 g，用HPLC法测定冻干品中炎琥宁含量为79.58%。

②将冻干品酸化转化为穿心莲半酯并进行重结晶，得穿心莲半酯精制品9.18 g，用HPLC法测得穿心莲半酯含量为89.04%，收率为52.5%，熔点为136.8℃～139.2℃。其色谱见图3A、图3B。

图2 回收工艺流程

2 分析与讨论

①母液中含大量乙醇和水，必须对母液蒸发浓缩才能回收。减压浓缩将蒸发温度控制在40℃以下，以防止炎琥宁因高温发生氧化开环或降解，降低收率。由于浓缩母液中仍含有乙醇和水，对炎琥宁与半酯均有较大溶解度，需再采用冻干法将溶剂完全除尽。

②由于母液中杂质较多，炎琥宁含量低，直接回收炎琥宁难度很大，实验过程中易发生“油析”，不能从有机相中进一步分离得到炎琥宁[5]。将炎琥宁酸化成为穿心莲半酯，半酯易溶于乙酸乙酯，采用去离子水萃取洗涤，可除去水溶性杂质；将有机层减压浓缩、析晶、过滤、洗涤，可除去酯溶性杂质，得到纯度为89.04%的半酯回收品，其熔点为136.8℃～139.2℃。纯净半酯的熔点为138℃～140℃[6]，该半酯回收品可作为生产炎琥宁的原料循环套用。

图3 脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯对照品（A）和回收品（B）高效液相色谱图

3 结 论

炎琥宁结晶母液在真空度为0.09 MPa下减压浓缩，以减少炎琥宁的氧化、水解等不利情况。由于母液中杂质含量较高，无法直接从母液中分离回收得到炎琥宁产品，因而采取在水溶液中加酸酸化，将炎琥宁转化为半酯，利用半酯在水中溶解度小的特点，回收得到半酯。半酯粗品在乙酸乙酯中进行精制，得到较高纯度的半酯，回收的半酯可循环回用于生产系统，作为炎琥宁的生产原料，以提高炎琥宁的收率，回收方式合理可行。