晚发性抑郁患者随访一年的认知功能变化及静息态fMRI研究

许洪敏， 傅红梅， 贺娜英， 凌华威， 严福华

晚发性抑郁(late-onset depression,LOD)是常见的老年期精神障碍，15%～30%的老年人存在严重的抑郁症状[1]。LOD可能是今后发展为痴呆的危险因素[2]。国内学者将起病年龄≥55岁者归为LOD。Bhalla等[3]认为LOD患者比早发性抑郁(early-onset depression，EOD)患者出现轻度认知损害(mild cognitive impairment,MCI)或阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)的概率更高，提示LOD患者的认知功能值得关注，并有可能为AD的预防提供线索。大量的神经心理学研究证实，LOD存在广泛的认知功能损害，短期记忆、长期记忆、信息处理及感觉运动的精确性等亦可能受到破坏，其中尤以执行-注意功能障碍和情景记忆障碍为著[4]。对伴有认知损害的患者，目前基于症状的诊断方法主观性较大，对临床指导价值有限，需要寻找一种客观评价LOD患者认知损害的生物学标记。

静息态功能MRI(resting-state functional MRI,rs-fMRI)是近年来用于认知功能研究的热门神经影像技术，能够反映基础状态下脑功能活动和神经环路连接，其常用分析方法主要包括局部脑功能改变的度量和全脑网络研究。基于rs-fMRI技术的低频振幅 (amplitude of low-frequency fluctuation，ALFF)分析方法计算每一个体素在0.01～0.08 Hz间的信号振荡平均强度，直接反映神经元自发活动的强度，可提供大脑局部神经元自发活动的特征信息。本研究采用rs-fMRI基于ALFF方法观察LOD患者随访一年的认知功能及局部脑区活动变化，探讨LOD认知功能改变与脑区活动的相关性，并探索其病情演变的认知神经机制，拟为早期识别LOD患者的认知功能损害提供客观的影像学依据。

材料与方法

1.临床资料

收集2014年8月-2016年2月上海市浦东新区精神卫生中心就诊的LOD患者22例，其中男14例，女8例，平均年龄(66.3±5.6)岁，发病年龄(60.5±10.6)岁，平均病程(80.1±126.6)月。入组标准：年龄≥55岁，符合《ICD-10精神与行为障碍分类》抑郁症诊断标准，日常生活能力量表(ADL)≤26分。排除标准：①存在其他引起认知损害的原因，如脑血管疾病(脑出血、脑梗死)，叶酸、维生素B12缺乏及甲状腺功能低下；②头颅外伤、肿瘤；③其他精神病史。在社区中随机选择11例性别、年龄相匹配的健康老年人作为对照组，其中男6例，女5例，平均年龄(65.5±6.0)岁。入组标准：简易智能状态量表(MMSE)评分≥25分，汉密尔顿抑郁量表(HAMD)24项评分<8分，无认知功能损害病史，无严重心、肝、肺、肾疾病史，无脑血管病史，无神经系统疾病和精神疾病史。

所有对象入组时及随访一年后由精神科医生进行HAMD 24项评分及认知功能检测，项目包括：①MMSE；②蒙特利尔认知评估量表(MoCA)；③上海市精神卫生中心重新修订后的成套神经心理测试(NTB)。入组的LOD患者均采用选择性五羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)进行治疗，在一年的随访期间规律服药，依从性好。本研究通过医院伦理委员会批准，所有受试者均签署知情同意书。

表1 两组入组时和随访一年后的认知功能比较 (分)

2.MRI扫描

采用GE HDxt 3.0T MRI扫描仪(美国)及8通道相控阵列头颅线圈。扫描前用海绵垫固定被检者头部，用软耳塞来减轻噪音干扰。扫描期间嘱被检者保持闭目平卧，避免睡着，尽量保持不动。rs-fMRI扫描采用血氧水平依赖(blood oxygenation level dependent,BOLD)序列，共采集210个时间点，扫描参数：水平斜位，扫描平面平行于前后联合，TR 2000 ms，TE 30 ms，层数33，矩阵64×64，视野240 mm×240 mm，翻转角90°，层厚4 mm，层间距0 mm。矢状面三维快速扰相梯度回波(fast spoiled gradient echo,FSPGR)序列结构像扫描参数：TR 5.5 ms，TE 1.7 ms，层数196，矩阵256×256，视野256 mm×256 mm，翻转角120°，层厚1 mm，层间距0 mm。所有被检者均行常规T1WI及液体衰减反转恢复(fluid attenuated inversion recovery,FLAIR)序列排除脑部其他疾病。

3.数据处理

在Matlab R2012b平台上使用rs-fMRI数据处理软件DPARSF_V4.3_170105 (http://rfmri.org/DPARSF)将原始数据进行预处理，主要步骤包括去除前10个时间点、时间层校正、头动校正(将头动平移>2 mm或转动>2°的被检者剔除)、基于结构像进行配准并空间标准化、应用半高全宽(FWMH)8 mm三维高斯核函数进行空间平滑。

对预处理过的静息态功能数据进行ALFF分析：①经过0.01～0.08 Hz带通滤波器，去除呼吸、心跳等高频信号和低频漂移；②快速傅里叶变化，利用傅里叶变换将带通滤波后的时间序列转换到频域范围内，计算信号在0.01～0.08 Hz下的功率谱；③计算ALFF，对0.01～0.08 Hz内的信号功率谱进行开方得到信号的ALFF；④为消除个体间ALFF总体水平的差异，每个体素的ALFF值除以全脑ALFF值的平均值，并对全脑逐个体素进行标准化，得到平均ALFF，即mALFF。

4.统计学分析

采用SPSS 16.0统计学软件包，对LOD组和对照组的年龄、性别、受教育水平进行独立样本t检验或卡方检验；对两组随访前后HAMD评分、认知功能进行配对t检验，P<0.05认为差异具有统计学意义。

用SPM软件(rs-fMRI 数据处理工具)对基线态LOD组和对照组的mALFF值进行两独立样本t检验，对LOD组随访前后的mALFF值进行配对t检验，分别计算基线态LOD组与对照组、LOD组随访前后mALFF值显著差异的脑区(P<0.01，使用蒙特卡罗模拟法Alphasim矫正后，激活簇体积>40个体素)。将基线态LOD组和对照组有显著差异的脑区mALFF值与临床各量表评分进行相关分析。

结 果

1.两组间一般临床资料的比较

统计分析结果显示，LOD组与对照组间年龄、性别、受教育水平等指标差异均无统计学意义(P均>0.05)。配对t检验显示，服药一年后LOD组HAMD评分显著降低(t=4.348，P=0.000<0.05)。LOD组、对照组入组时和随访一年后的认知功能比较见表1。

2.ALFF统计结果及相关分析

基线态LOD组与对照组比较：左侧眶额区包括眶部额上回、额中回mALFF值减低；右侧额中回、背外侧前额叶皮层mALFF值升高(表2，图1)。LOD组随访一年后与基线态比较：前额叶包括双侧额上回、额中回mALFF值升高(表3，图2)。相关分析显示基线态LOD组左侧颞下回、前额叶，双侧直回、枕叶，右侧中央前回mALFF值与NTB联想学习测验2总分呈正相关，与MMSE、MoCA评分均无相关性(图3)。

图1 基线态LOD组与对照组mALFF值有统计学差异的脑区。红色部分为LOD组mALFF值升高的脑区，蓝色部分为LOD组mALFF值减低的脑区(图像左上方数字为层面位置，右边图像为t值的色度条，下同)。图2 基线态LOD组与随访一年后mALFF值有统计学差异的脑区。蓝色部分为基线态LOD组mALFF值减低的脑区。

图3 基线态LOD组全脑mALFF值与NTB联想学习测验2总分的相关分析。红色部分表示基线态LOD组全脑mALFF值与NTB联想学习测验2总分呈正相关。

表2 基线态LOD组与对照组全脑mALFF值的比较

表3 LOD组随访前后全脑mALFF值的比较

讨 论

与早发性抑郁(EOD)相比，LOD具有独特的临床特点，遗传因素在其发病中的重要性不如EOD，且发病机制复杂[5]。约55%的老年人自杀案例与抑郁症相关[6]。有学者发现，LOD具有独特的神经心理学特质和影像学特征，存在全方位持续的认知功能减退，并且与当前情绪、缓解状态及抗抑郁疗效无关[7,8]。LOD患者中60%伴有认知损害[9]。急性期患者的认知损害主要包括记忆减退、精神运动速度缓慢和执行功能障碍；同时，认知损害与抑郁严重程度有关[10]。研究发现，LOD患者的轻度认知损害(MCI)发生率为46.7%[11]。LOD患者多伴有明显的认知功能障碍，且发生痴呆的风险增高。有学者提出LOD是痴呆的危险因素[12]，其中部分患者的临床表现可能是AD的前驱症状，部分患者在临床症状部分或全部缓解后可出现痴呆综合征。对于老年人而言，认知功能的损害不利于抑郁症的识别，因为一些抑郁症状如注意力集中困难、食欲差、睡眠障碍和精神活动迟缓等与痴呆表现类似[13]。

伴有认知功能障碍的抑郁症与伴抑郁症状的AD可从以下四个方面进行鉴别：①抑郁症的首发症状是抑郁，通常有情感性精神障碍病史，而AD患者通常首先出现记忆力减退；②抑郁症起病较快，发展迅速，病程不超过6个月，而AD则起病缓慢，呈进行性发展；③抑郁症患者在精神检查时多不合作，认知水平呈现波动性，而早期AD患者精神检查比较合作；④对于愉快的环境或气氛，抑郁症患者不能作出相应的积极反应，AD患者即使痴呆发展到一定程度也能对愉快环境作出积极回应[14]。不同于AD,LOD是当前可以很好治疗、且病情可逆的疾病。因此，早期正确的识别LOD显得尤其重要,而MCI的识别是预防和延缓LOD进展为AD的一个重要突破口。

近年来，以MRI为代表的神经影像学技术发展迅速，已广泛应用于各类精神疾病的研究[10,11,15,16]。功能MRI技术可反映随时间变化的神经活动情况。本研究通过rs-fMRI技术，基于ALFF方法观察LOD患者局部脑区活动的变化，从脑区功能水平探索其认知功能损害的神经生理机制，寻找特定的生物学标记，以期实现LOD的早期预测，以及伴有MCI的早期诊断。

本研究发现，LOD患者异常活动的脑区主要集中在前额叶，包括眶额区及背外侧前额叶皮层。前额叶在精神疾病发病中的作用已得到广泛研究，额叶皮层在LOD患者发病过程中是一个非常重要的脑区。一些学者发现LOD患者灰质结构的改变，尤其是包括眶额叶皮层在内的额叶-边缘系统环路。多项研究结果显示，LOD患者眶额叶皮层、前扣带回、基底节、海马、海马旁回、尾状核和杏仁体的体积缩小[7]。功能MRI研究发现，抑郁症患者存在大脑功能的异常，活动性下降的脑区主要为背外侧前额叶皮层和前扣带回，活动性升高的脑区主要为边缘叶，如丘脑内侧、纹状体和杏仁核[17]。抑郁症患者前额叶皮层和杏仁核的功能失调，内侧额叶皮层活动性下降与患者自我认知减低有关，前额叶眶额皮层活动性减低可使患者丧失积极性[18]。

左前扣带回和左额中回是静息态默认网络的重要成分，与静息态下大脑对内外环境的监测，情景记忆及持续的认知，情感活动有关[16]。左侧额中回参与面孔加工、情绪调节及自省等重要功能[19]。一项对复发抑郁患者的研究[20]发现，在进行悲伤和中性视频任务下内侧前额叶的异常是抑郁症复发的危险标志。Zhou等[21]通过对15篇抑郁症研究文献的Meta分析发现，与健康对照组比较，抑郁症患者左侧前扣带回、左侧颞上回ALFF值升高，双侧小脑、左侧颞中回及距状裂皮层ALFF值减低；亚组分析表明，未服药抑郁症患者较健康对照组在右侧直回、左侧额中回、左侧岛叶ALFF值升高，左侧小脑ALFF值减低，而经抗抑郁药治疗的抑郁症患者在前扣带回、右侧颞下回、左侧顶叶下回ALFF值升高，左侧距状裂皮层ALFF值减低；Meta回归分析显示前扣带回活动增强可能和抗抑郁治疗有关。Yue等[22]研究首发未用药LOD患者在不同带宽频率下ALFF值的改变发现，在所有不同带宽频率下，LOD患者存在多个脑区神经活动异常，主要包括左侧眶额回、左侧枕叶上回、右侧顶叶上回ALFF值减低，左侧小脑ALFF值升高。与EOD患者相比，LOD患者在双侧楔前叶、额上回ALFF值减低，左侧脑干、左侧颞上回ALFF值升高；与健康对照组相比，LOD患者在双侧额上回ALFF值减低，左侧颞上回ALFF值升高[23]。阎锐等[24]研究发现，与首发抑郁组相比，复发抑郁组左壳核、左前扣带回、左额中回及左脑岛的低频振幅比率(fALFF值)升高；与健康对照组相比，复发抑郁组左额上回及左前扣带回fALFF值升高，异常的脑区均在左侧。Grimm等[25]在对抑郁患者负性情绪的判断研究中发现，左右前额叶有明显偏侧化的特点。国内也有学者的研究表明，抑郁症患者前额叶白质纤维束明显稀疏，而且左侧比右侧受损更明显，此外其额叶白质左侧FA值低于右侧[26]。吴明祥等[27]对脑卒中后抑郁症患者海马形态分析的研究表明，病例组双侧海马局部区域较对照组存在萎缩，以左侧海马体部腹侧最为明显。因此，抑郁症患者双侧前额叶、海马在功能和结构上均呈现不对称性。

本研究发现，基线态LOD组与对照组比较，左侧眶额区包括眶部额上回、额中回ALFF值减低，右侧额中回、背外侧前额叶皮层ALFF值升高，与上述研究结论部分一致。右侧前额叶ALFF值升高，可能是左侧额叶功能障碍的一种代偿，左右侧前额叶呈现偏侧化特点。一年后的随访研究表明，LOD组的MMSE总分、MMSE延迟回忆、MoCA持续注意评分显著减低，而NTB联想学习测验总分显著升高，表明随着病情的发展，LOD患者的记忆力和注意力受到损害，而联想学习测验代表的短时记忆力有所改善。与此相对应的是，LOD患者随访一年后其前额叶包括双侧额上回、额中回ALFF值升高，可能与短时记忆力好转有关。本研究结果显示，经一年抗抑郁药物治疗后，LOD组HAMD评分显著降低，其抑郁症状有所改善，因此笔者推测联想学习测验代表的短时记忆力好转与药物疗效有关。既往研究[21]表明前扣带回ALFF值升高可能和抗抑郁治疗有关，因此笔者推测，LOD患者短时记忆力好转在脑功能活动上体现为与前额叶ALFF值升高有关。相关分析显示基线态LOD患者左侧颞下回、前额叶，双侧直回、枕叶、右侧中央前回ALFF值与NTB联想学习测验总分呈正相关，其激活脑区主要集中在左侧前额叶，故左侧前额叶脑区功能异常可能是LOD患者认知功能损害的病理基础，且通过ALFF值可以预测患者短时记忆力的改变情况，进而推断其认知功能的发展变化与转归。本研究还发现，LOD患者的异常ALFF值与MMSE、MoCA评分没有显著相关性，提示ALFF值尚不能敏感的反映患者认知功能的改变情况，需结合临床症状及各量表综合评估。

本研究的局限性在于，首先样本量偏小，只是对LOD患者随访一年的认知功能与静息态脑功能变化的初步探索，从严格统计学上讲存在假阳性或假阴性的可能，因此只是基于现有结果对结论进行初步推测，对以往研究进行一定补充，是否能将其应用于临床尚有待后续研究的扩展和深入。其次，在静息态BOLD数据算法上有待进一步优化，后续研究可以计算fALFF值以更好的去除脑脊液等生理噪声的干扰。