睡眠呼吸暂停合并心血管疾病治疗新进展

郑林裙 刘广忠 李 悦

睡眠呼吸暂停（sleep apnea，SA）是指睡眠过程中由于上气道完全或部分阻塞和（或）呼吸中枢驱动降低导致的呼吸暂停。SA包括阻塞性SA（obstructive sleep apnea，OSA）和中枢性SA（central sleep apnea，CSA）。流行病学显示，成人中SA发病率为2%～4%。临床上以OSA最常见，OSA与高血压、心力衰竭、心房颤动和冠状动脉疾病发病率呈正相关[1]。CSA在普通人群中患病率很低，但在心力衰竭（heart failure，HF）患者中潮式呼吸伴CSA（cheyne-stokes respiration/central sleep apnea，CSR-CSA）的发病率高达30%～40%[2]，且是HF严重程度及预后不良的预测因素[3-4]。CSA是心房颤动的危险因素之一[5]，并增加ACS患者发作严重程度[6]。

SA可导致间歇性缺氧和睡眠结构紊乱，并通过多种机制影响心血管系统结构和功能。睡眠结构紊乱包括微觉醒增加、睡眠片段化和睡眠剥夺，均可增加交感神经活性。低氧血症、儿茶酚胺过量、血压升高和胸内压变化影响心脏前负荷、后负荷及左心房和心室跨壁压，导致SA患者发生心脏重构，加速心血管疾病恶化。SA主要治疗措施为正压通气（positive airway pressure，PAP），包括持续正压通气（continuous positive airway pressure，CPAP）和辅助伺服通气（adaptive servo-ventilation，ASV）。PAP可缓解SA临床症状，但是否降低心血管事件和病死率尚不明确。最新研究显示，PAP治疗改善生活质量、情绪和工作效率，但并不降低SA患者心血管事件率或病死率[7]。

1.阻塞性睡眠呼吸暂停合并心血管疾病的治疗

Wang等[8]观察164例HF患者发现，与轻度或不伴有OSA患者相比，合并中重度OSA且未经治疗HF患者病死率显著增加（P=0.029）。Lee等[9]观察1 311例PCI术后患者发现，与未合并OSA患者相比，合并OSA患者主要不良心脑血管事件（major adverse cardiac and cerebrovascular events，MACCEs）发生率高（14.0%vs.18.9%，P=0.001）。OSAHS是CABG术后患者心血管病事件发生的危险因素[10]，Henrique等[11]观察67例CABG术后患者发现，与未合并OSA患者相比，合并OSA患者MACCEs发生率高（16%vs.35%，P=0.02）。

（1）持续正压通气治疗 Marin等[12]观察607例OSA患者发现，与未经治疗重度OSA患者相比，CPAP治疗患者心血管事件发生率明显降低（35%，P=0.0008vs.64%，P=0.0001）。新近研究表明[13-14]，CPAP治疗并不降低心血管疾病合并中重度OSA患者心血管事件发生率。SAVE研究[13]纳入2 717例既往有心脑血管病史的中重度OSA患者，随机分为CPAP+常规治疗组或单纯常规治疗组。结果显示，与单纯常规治疗组相比，CPAP+常规治疗组心血管事件发生率并未降低，但生活质量、情绪、嗜睡症状和工作效率明显改善。RICCADSA研究[14]观察244例新近冠状动脉血运重建合并中重度OSA患者发现，与常规治疗组相比，CPAP组心血管事件发生率无明显差异，但亚组分析显示CPAP组中单次持续CPAP治疗≥4h的患者心血管风险显著降低。研究表明，在调整基础共病因素及CPAP依从性等混杂因素后，与常规治疗或CPAP治疗＜4h的患者相比，CPAP治疗≥4h的患者心血管事件发生率仍显著降低[14-15]。这表明研究结果可能受到研究对象选择偏倚和样本量少的影响。

OSA与高血压具有强相关性。文献报道至少30%高血压患者合并OSA，40%～60%OSA患者伴有高血压。研究证实，CPAP治疗可降低OSA合并高血压前期或隐匿性高血压患者的高血压发病率，显著降低OSA合并高血压特别是顽固性高血压患者的血压[16]，明显改善患者生活质量[17]。BEAT研究观察318例既往有心血管疾病或存在心血管疾病高危因素OSA患者发现，与夜间补充氧气疗法相比，CPAP治疗可显著降低血压。研究证实CPAP治疗依从性良好的患者（每晚CPAP≥4h）高血压发生率显著降低[15]。CPAP治疗效果与CPAP依从性相关。多项研究证实，尽管CPAP依从性不同，CPAP有改善患者身体机能、活力、情绪、嗜睡症状和工作效率的作用[19-22]。CPAP依从性教育可显著改善CPAP治疗依从性。对于心血管疾病合并OSA患者，给予指南推荐的心血管疾病治疗方案，且CPAP治疗依从性良好的患者有明显获益。

（2）针对肾素-血管紧张素-醛固酮系统（reninangiolensin-aldosterone system，RAAS）激活的治疗 Sim等[23]观察3428例高血压患者发现，其中17%的患者伴有醛固酮增多症，相比不伴醛固酮增多症的患者，SA患病率明显增加（18%vs.9%，P＜0.001）。RAAS激活使近端小管中肾素与醛固酮水平升高，直接导致高血压。醛固酮过量还导致鼻咽等上气道组织水肿，造成呼吸道阻塞和SA，呼吸暂停发作导致缺氧触发激活RAAS，颈部区域水肿又加重OSA症状。研究显示，OSA发病率与血清高血管紧张素Ⅱ及高醛固酮水平相关，相比单纯OSA患者，合并高血压OSA患者醛固酮水平显著升高[24]。同时，相比单纯高血压患者，合并高血压OSA患者醛固酮水平显著升高，动脉弹性损害加重[25]。OSA伴顽固性高血压患者的呼吸暂停指数（apnea-hypopnea index，AHI）与血清醛固酮水平正相关，与肾素水平无关[26]。盐皮质激素受体拮抗剂螺内酯可以显著降低OSA合并顽固性高血压患者的血压水平[27]。Krasińska等[28]指出，依普利酮可以改善OSA合并动脉硬化患者的AHI、颈围和主动脉脉搏波速度，并降低血压和动脉硬化严重程度。但上述研究仅纳入轻度OSA患者，或未对OSA进行严重程度分层，RAAS与OSA严重程度及不良心血管事件的关系尚不明确。

近年研究证实，血管内皮功能障碍与血管紧张素Ⅰ型受体（angiotensin receptors type-1，AT1）表达上调相关，RAAS激活对OSA患者发生早期心血管疾病风险起重要作用[29]。CPAP治疗后患者内皮AT1表达下降，而血管紧张素受体拮抗剂（angiotensin receptor blocker，ARB）可以选择性阻断AT1，同时减少内皮氧化应激。Thunström等[30]观察90例未经治疗高血压患者发现，氯沙坦治疗可以使合并OSA患者血压下降，但降幅低于非OSA患者，同时应用氯沙坦和CPAP治疗的患者血压下降幅度更显著。因此，ARB可作为OSA合并高血压患者的一种有效手段。

（3）其他治疗 Sun等[31-32]提出美托洛尔可以预防OSA引起的心房重构，为OSA所致心房颤动提出了一种新的可行治疗策略，对于CPAP依从性差的OSA患者，口腔器械治疗可能是一种有效疗法[33]，能显著降低心血管疾病发病率和病死率[34]。一项纳入51项研究4 888例OSA患者的荟萃分析发现，CPAP与下颌纠正装置降压效果无显著差异[35]。Woodson等[36]观察126例OSA患者发现，单侧植入性舌下神经刺激器治疗上呼吸道刺激可改善睡眠和生活质量，并未见严重不良反应。此外，内脏型肥胖与不良心血管事件密切相关，OSA患者舌体积增加导致OSA严重程度增加[37]，长期健康的减肥治疗结合CPAP能使心血管疾病患者获益[38]。

2.中枢性睡眠呼吸暂停合并心血管疾病的治疗

CSA治疗选择有限，目前主要发现夜间家庭氧疗、双相气道正压通气、CPAP、ASV在改善临床症状、呼吸形式和评价指标上的作用，且多项研究显示ASV的作用最突出。此外，目前新提出的经静脉刺激膈神经疗法和夜间补充CO2疗法正在进行临床测试。当上述治疗方式无效时可选择药物治疗（如乙酰唑胺和茶碱等）[39]。

（1）持续正压通气治疗 目前，CPAP治疗是充血性心力衰竭（congestive heart-failure，CHF）合并CSA患者的金标准。CPAP通过增加肺容量和减少环路增益从而减轻呼吸暂停后的过度通气，改善AHI和氧饱和度，还可改善CHF合并CSA患者EF、体力、生活质量和交感神经活性[40]，但CPAP不能改善患者的生存率[41]。研究显示，CPAP会立即减少CSA合并HF患者中枢性呼吸暂停和呼吸不足的频率，但对已损坏的通气控制系统有有利的中期影响，在改善心血管预后中起关键作用，与CPAP在治疗OSA患者起始即发挥最大作用不同，治疗CSA患者时具有时间依赖性，建议至少行2～4周治疗后，根据AHI水平评估治疗反应再决定是否更换其他形式的气道压力治疗[42]。因此，不恰当的高CPAP水平治疗可能对患者造成潜在有害影响。研究显示，大多数CSA患者伴有OSA，CSA事件也存在上呼吸道狭窄或闭塞的证据。因此CPAP治疗仍然是一种治疗选择，但目前尚缺乏CPAP治疗CSA长期有效的研究。

（2）辅助伺服通气治疗 Teschler等首次提出以ASV替代CPAP。ASV能够降低患者心血管疾病风险指标如交感神经激活、NT-proBNP升高和LVEF下降，改善CHF合并CSA患者的AHI、心肌功能和生活质量。最新研究[43]观察114例有心脏疾病且左心室EF保留的CSA患者，ASV治疗组AHI和觉醒指数显著降低，慢波睡眠和快速眼动期增加。但SERVE-HF研究[44]观察1 325例CHF（EF＜45%）合并CSA患者发现，尽管ASV治疗组CSA控制理想，但并未体现出心功能和生活质量的改善，且接受ASV治疗组患者全因病死率和心血管病死率明显高于对照组，并提出对于EF＜45%的CHF患者不应再使用ASV。ASV对心血管疾病患者的治疗获益可能与EF值相关，本研究的纳入人群和所应用ASV的算法具有特殊性，尚不能将研究结果扩展到所有的CHF伴SA患者。目前，针对这些设计缺陷的另一项多中心研究正在进行中，将验证ASV治疗是否能改善EF降低性心衰伴SA患者发病率和病死率，中期安全性分析并未发现患者死亡风险增加[45]。

（3）其他治疗 经静脉刺激膈神经造成横隔膜收缩的植入式装置治疗能改善CSA-CSR严重程度和生活质量，虽存在极少数植入装置相关不良反应，但其耐受性好且安全性高，这提示长期膈神经刺激是一种有潜力的新疗法[46]。研究发现，心衰患者在睡眠期间肺部和上呼吸道的体液呈现再分配现象，肺内体液淤积，引发过度通气和低碳酸血症，导致PCO2低于呼吸暂停的阈值，从而导致CSA[47-48]。建议将预防白天腿部液体潴留和夜间头端体液再分配作为CSA治疗新的干预措施。干预体液再分配方式包括使用利尿剂和醛固酮拮抗剂、限制钠摄入、使用弹性长袜、升高床头端、运动干预和超滤等[49]。相关研究显示，增加步行和生活在适宜步行社区的人群SA发病率低[50]。虽然氧疗对CSA的短期疗效已被一些实验证实，能减少CSA，但吸氧浓度常需高达50%，而研究证实高浓度的吸氧有害，增加左心室充填压，加重心脏负荷[39]。有研究表明吸入少量CO2或增加呼吸死腔的方式能降低CSR-CSA发生率，其机制与基线PCO2与阈值距离增加相关，但同时发现交感神经活性增加导致心脏后负荷增加，这限制了其临床应用[39]。

3.未来展望 SA合并心血管疾病患者有众多并发症，未来需开发新的治疗方式，根据不同需求和病理生理学特点，特定人群的治疗应个体化。当前发表的新疗法能使部分患者短期获益，但没有严格的随机对照试验评估长期风险。因此需要更权威、严谨的试验来验证SA治疗对心血管疾病的预防和治疗的影响，为今后疾病的治疗提供更有效的方案。