西地那非治疗新生儿持续性肺动脉高压的Meta-分析

郭 明，袁雪婷，郭耀宇，王黎明，马 彬，张雪峰

新生儿持续性肺动脉高压(persistent puhnonary hypertension of the newborn，PPHN)是由多种病因引起的新生儿肺血管阻力持续性增高，超过体循环动脉压，卵圆孔及(或)动脉导管水平血液的右向左分流，从而导致出现严重的低氧血症和发绀等症状[1]。目前，PPHN在活产新生儿中发病率为1.9‰，病死率为11%[2]。

西地那非是一种选择性5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制药，可通过减少cGMP的降解，抑制细胞膜钙离子内流，达到降低肺动脉压的目的[3]，于2012年被美国食品药品管理局(FDA)批准治疗成人肺动脉高压，但不推荐用于儿童[4]。此外，Milman等[6]发现：西地那非用于成人时与中枢神经系统的各种不良反应，包括与攻击行为等有关[5]，但其用于新生儿是否会有类似的不良反应尚不确定。国内虽见张耀东等[7]与蒋璐灿等[8]对西地那非治疗PPHN的Meta-分析研究，但其检索时间均较早(截至2013年和2015年)，且前者仅纳入国内发表研究，后者未对纳入研究的方法进行任何限定。因此，本研究将全面收集国内外西地那非治疗新生儿PPHN的随机对照试验，采用系统评价的方法，对其疗效和安全性进行全面评价，为其临床应用提供参考依据依据。

1 资料与方法

1.1 纳入/排除标准

1.1.1 研究类型 纳入随机对照研究(RCTs)，无论是否实施隐蔽分组或盲法，限中文和英文文献。排除随机方法错误或未报告具体随机方法的研究。

1.1.2 研究对象 确诊为PPHN的新生儿(产后0～28 d，包括早产儿)。诊断标准[9]：临床症状出现严重青紫(脉搏氧饱和度低于85%)，心脏彩超提示：动脉导管和(或)卵圆孔未闭，右向左分流。排除心脏结构异常(先心病患儿)，先天性膈疝，先天性肺发育异常的患儿。

1.1.3 干预措施 西地那非vs.安慰剂、西地那非+基础治疗vs基础治疗。两组基础治疗方案需一致，具体可包括高频震荡通气、常规吸氧、多巴胺、硫酸镁等。

1.1.4 结局指标 主要指标：病死率(28 d)、肺动脉压(PAP)的降低、氧分压(PaO2)的升高、氧合指数(PaO2/FiO2)的降低；次要指标：二氧化碳分压(PaCO2)的降低、血氧饱和度的升高、机械通气时间和住院时间。

1.2 检索策略 计算机检索PubMed、The Cochrane Library、Ovid-Embase、中国期刊全文数据库、万方数据库、中文科技期刊数据库、中国生物医学文献数据库，检索时间从建库至2016-12。中文检索词包括：西地那非、持续性肺动脉高压、新生儿等；英文检索词包括：Sildenafil 、pulmonary hypertension 、persistent pulmonary hypertension 、PPHN、newborn等。此外，追溯纳入文献的参考文献，以补充获取相关文献。以PubMed数据库为例，其具体检索策略见图1。

图1 PubMed 检索策略

1.3 文献筛选及资料提取 由2位评价员(袁雪婷和郭明)分别独立筛选文献、提取资料并交叉核对，如遇分歧，则咨询第三方(张雪峰)协助判断，缺乏的资料尽量与作者联系予以补充。文献筛选时首先阅读文题和摘要，在排除明显不相关的文献后，再进一步阅读全文，以确定最终是否纳入。资料提取内容主要包括：(1) 纳入研究的基本信息，包括作者、发表时间；(2) 研究对象的基线特征，包括年龄、胎龄、体重、样本量、性别、分娩方式、Apgar评分、研究措施、随访时间；(3) RCTs偏倚风险评估结果；(4) 本研究预设的主要和次要结局指标。

1.4 纳入研究偏倚风险评估 由2名评价员(袁雪婷和王黎明)按照Cochrane Handbook5.0推荐的ROB偏倚风险评价工具[10]，从随机方法，隐蔽分组方法，盲法(患者、医师和结局测量人员)，不完整数据报告，选择性研究结果报告，其他偏倚等6个方面评估。

1.5 统计学处理 采用RevMan5.3软件进行Meta分析。计数资料采用相对危险度(RR)为效应指标，计量资料采用均数差(MD)为效应指标，各效应量均给出其点估计值和95%CI。纳入研究结果间的异质性采用χ2检验进行分析(检验水准为α=0.1)，同时结合I2定量判断异质性的大小。若各研究结果间异质性P≤0.1和I2≥50%，采用固定效应模型进行数据合并分析；若各研究结果间存在较高异质性，分析异质性来源，在排除明显临床和(或)方法学异质性的影响后，仍存在统计学异质性(P>0.1，I2>50%)，则采用随机效应模型进行数据合并分析。

2 结 果

2.1 文献筛选结果 依据本研究初设的检索策略，共检索到文献2415篇，逐层筛选后，最终纳入9个RCTs，其中英文3篇[11-13]，中文6篇[3,12-16]， 共760例。

2.2 纳入研究基本特征 纳入患儿为0～28 d出生的足月儿或早产儿，其中西地那非组342例，对照组328例。样本量介于13～160之间，随访时间介于25～120 h之间。纳入研究基本信息见表1。

2.3 纳入研究偏倚风险评估结果 纳入的9个RCTs均报道了具体的随机方法，但仅研究实施了隐蔽分组[17]。仅2篇文献[16,17]报告采用了盲法，详见表2。

表1 新生儿持续性肺动脉高压患者纳入研究基本特征

表2 新生儿持续性肺动脉高压患者纳入研究偏倚风险评估表

2.4 Meta分析结果

2.4.1 病死率 4个RCTs[11-13，17]报道了病死率，Meta-分析结果显示：两组差异有统计学意义[RR=0.16，95%CI(0.06，0.41)，P<0.01；图2]。

图2 新生儿持续患者的肺动脉高压病死率Meta分析结果

2.4.2 肺动脉压的降低 5个RCTs[14-18]报道了肺动脉压的降低，Meta-分析结果显示：两组差异有统计学意义[MD=13.69，95%CI(3.98，23.40)，P<0.01] 。

2.4.3 氧分压的升高 4个RCTs[13，16-18]报道了氧分压的升高，Meta-分析结果显示：两组差异有统计学意义[MD=6.51，95%CI(5.13，7.89，P<0.01]。

2.4.4 二氧化碳分压的降低 3个RCTs[13，16-17]报道了二氧化碳分压的降低，Meta-分析结果显示：两组差异有统计学意义[MD=16.04，95%CI(11.33，20.74)，P<0.01]。

2.4.5 血氧饱和度的升高 3个RCTs[12，17-18]报道了血氧饱和度的升高，Meta-分析结果显示：两组差异无统计学意义[MD=14.34，95%CI(3.72,32.40)，P>0.01]。

2.4.6 氧合指数的降低 3个RCTs[12，13，15]报道了氧合指数的降低，Meta-分析结果显示：两组差异无统计学意义[MD=21.43，95%CI(-3.98，46.84)，P=0.01]。

2.4.7 机械通气时间和住院时间 仅1个研究报告了机械通气时间和住院时间[17](共60例患儿)，结果显示：西地那非组的机械通气时间和住院时间均短于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。

3 讨 论

本研究最终纳入9个RCTs研究，更新了之前张耀东等[7]和蒋璐灿等[8]的研究，且考虑到纳入研究偏倚风险对系统评价结果的影响，纳入报告了正确随机方法的RCTs研究，在一定程度上提高了本研究的论证强度。我们的结果显示：(1)在常规治疗基础上加用西地那非，可有效降低新生儿持续性肺动脉高压的病死率(RR=0.1)，这可能与其高度的肺血管选择性和改善右心的功能[19]有关，从而降低了低血压和心力衰竭的发生率。(2)与单纯基础治疗相比，加用西地那非可更好地降低患儿的肺动脉压，这与Shah、Perez等[20，21]的研究结果一致。(3)西地那非联合基础治疗组可有效改善肺动脉高压患儿的血气分析指标，特别是在升高氧分压、降低二氧化碳分压方面显示出了明显优势，这与Huddleston等[22]的研究一致。但在降低氧合指数和升高血氧饱和度方面，与单纯基础治疗组差异无统计学意义(共129例患儿)，该结果与蒋璐灿等[8](共77例患儿)研究不一致。通过对比，笔者发现：在该指标下与蒋璐灿等[8]纳入的研究数量不一致，研究并未被蒋璐灿等[15]的研究纳入，这可能与纳入研究对象的诊断标准不同有关。此外，笔者与蒋璐灿等[8]的研究均纳入了Vargas-Origel等[11]的研究，但该研究并未规范报告氧合指数这一指标，在论文的正文中未报告其具体的均数和标准差，仅提供了折线图且由于未能通过读图软件得到标准差值导致无法利用RevMan5.3软件对其数据进行估算。因此，笔者在对氧合指数指标进行合并分析时，该研究由于报告不充分等问题导致其无法贡献合并数据[11]。而蒋璐灿等[8]的研究在对氧合指数指标进行Meta分析时，并未对是如何获得研究的数据进行任何阐述[11]。因此，今后的研究有必要对其不同的结局指标，按照统计学规范充分报告。(4)虽然基础治疗联合西地那非可缩短机械通气时间和住院时间，减少呼吸机相关性疾病(如呼吸机相关肺炎、气压伤、撤机困难至支气管肺发育不良等)的发生，但该指标下仅纳入了1个研究[17]，且样本量仅为60例。加之，该研究中对医师/患者未实施盲法，而且随访时间短(36 h)。因此，今后的研究尚需要进一步关注。(5)目前，不同研究表明西地那非治疗PPHN耐受性好，不良反应发生较少较轻[23，24]，但也有研究报道常见的不良反应有胃肠道反应如恶心、腹部不适、消化不良和神经系统反应如头痛、眩晕、失眠等[25]。笔者纳入的9篇研究中有6个报告未发现不良反应[3，11，12，14，15，17]，这可能与其随访时间较短有关(随访时间25～120 h)，其余3个研究未报告不良反应方面的数据。因此，受限于纳入研究随访时间的局限性，今后的研究需更加关注对其长期安全性的监测。

本研究纳入的9个RCTs均报告了具体的随机分组方法，但仅1个研究实施了隐蔽分组[12]。此外，在盲法的应用方面，仅国外的两个研究对临床医生/患者，以及结局的测量实施了盲法[11，12]，国内的研究对临床医生/患者均未使用盲法，并且未说明是否对结局测量实施盲法[3，14-18]。已有很多研究显示：如果一个临床随机对照试验未实施分配隐藏、盲法，其结果会分别夸大30%和17%左右[26-28]。此外，纳入的9个RCTs研究中，均未在WHO临床试验注册平台以及一级注册平台注册，不排除其存在选择性报告偏倚的可能性。因此，今后的研究特别是国内的研究都应该在WHO认可的一级注册平台注册(如中国临床试验注册中心)，以保证其试验全过程的透明化和质量的提升，使得其结果最终得到国际社会的认可。

综上所述，西地那非在降低新生儿PPHN的病死率和肺动脉压，升高氧分压和降低二氧化碳分压方面具有一定的优势，但限于现有研究随访时间，在不良反应方面尚缺乏长期安全性评估结果。因此，今后的研究有必要：(1)鼓励注册，以保证试验的全过程透明化和质量的提升；(2)重视隐蔽分组和盲法的实施，降低试验设计和实施阶段的内在偏倚风险；(3)进一步监测西地那非长期安全性；(4)采用随机对照试验报告标准(CONSORT 2010)规范论文报告，以提高研究的报告质量。