胃食管反流病pH联合阻抗监测与单纯pH监测效果的对比研究

胡志伟，许 辉，汪忠镐，吴继敏，湛 莹，辛荣华，梁 艳，张 玉，战秀岚，毛建新

胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease，GERD)已成为一种常见的，甚至危害极大的慢性疾病[1]。反流物(腐蚀性、刺激性和免疫反应性)起始于胃食管交界区，由于其液态、气态乃至气液混合的物理特性，只要有足够的能量，就可以突破薄弱的抗反流屏障进一步到达食管、口腔、气道、鼻腔、咽鼓管等相连的反流通道，继而引起一系列症状，故亦可称为胃食管气道反流性疾病(gastroesophagus airway reflux disease，GARD)或综合征。GARD表现非常多样，可表现为典型GERD、反流性胸痛、反流性口腔疾病、反流性咽喉炎、反流性咳嗽、反流性哮喘、反流性喉痉挛和反流性误吸等，并且可引起反流相关的炎性反应、黏膜损伤、癌前病变乃至肿瘤等而造成诊断困难，而反流监测是诊断GERD的重要专科检查手段，是目前诊断GERD的“金标准”[2]。酸反流在GERD发病中有重要的意义，24 h pH监测可准确反映GERD患者酸反流暴露情况，然而部分GERD患者并无明显反酸和烧心症状，并且还有部分患者的症状充分抑酸治疗效果不佳，进一步研究发现酸反流并不是GERD的惟一原因，弱酸反流甚至碱反流，以及反流高敏感等在GERD的发病中也具有非常重要的作用[3]。24 h pH联合阻抗监测(multiple channel intraluminal pH-impedance reflux monitoring，MII-pH)增加的阻抗技术结合同步pH监测可以区分酸性及非酸性反流，并且进一步判断反流物的性质(气体或液体)，以及明确反流物的运动方向和距离，理论上可弥补单纯pH监测的不足。本研究通过统计和比较MII-pH监测的pH通道和阻抗通道的各主要反流指标的阳性率，探讨MII-pH监测相对于单纯pH监测的优点。

1 对象与方法

1.1 对象 本研究为前瞻性单中心研究，纳入2015-06至2017-06在我院胃食管反流病科行GERD评估的患者，年龄≥18岁，符合如下条件：(1)问卷调查评估有反酸、烧心、嗳气和胸痛等食管内GERD症状，合并或不合并咳嗽、哮喘(喘息、憋气和胸闷气短)和咽部异物感等食管外症状，临床诊断为GERD；(2)病程大于3个月；(3)于本中心的首次 24 h MII-pH监测的结果。排除条件：(1)有上消化道手术史(包括食管部分切除、胃大部切除、胃底折叠术和食管贲门射频术等)、上消化道肿瘤和贲门失弛缓症等；(2)其他类型或其他品牌的反流监测；(3)未成功完成监测(机器故障或中途停止监测)。

1.2 MII-pH检查 采用ZepHr 数据采集记录器(Sandhill Scientific, Inc.)和6MII-1pH电极导管(InSIGHT Model S980000/ZAL-BL-48E)。停用抗反流药物7 d以上，禁食6 h以上，进行食管高分辨率测压检查确定LES下缘与鼻孔距离后经鼻插入监测导管，1个pH电极位于食管下括约肌上缘5 cm， 6个阻抗通道位于食管下括约肌上缘3～17 cm(图1)。调整ZepHr MII-pH监测便携系统后记录反流数据，指导和要求所有患者同步记录监测期间的饮食，直立位、卧位及1～3个GERD主要症状的出现时间，在监测期间饮食及活动如平常。监测记录数据处理采用BioVIEW反流分析软件(Sandhill scientific)进行统计分析。

图1 6MII-1pH电极导管相对于食管高分辨率测压检查放置位置

1.3 观察指标和诊断标准

1.3.1 pH通道 以pH<4为阈值并认定酸性反流事件发生，并符合持续时间>5 s，若食管持续pH<4，则将pH下降1个单位并符合持续时间>4 s，即定义酸反流事件；酸反流事件次数(number of acid episodes)=立位(upright)酸反流事件次数+卧位(recumbent)酸反流事件次数；DeMeester积分≥14.7为阳性，14.7～50为轻度病理性酸反流，51～100为中度，>100为重度；酸反流时间百分比(acid exposure time, AET)定义为pH通道测得的pH<4 的时间占总监测时间的百分比，AET≥4.2%则为阳性；pH通道阳性定义为DeMeester积分阳性或AET阳性。

1.3.2 阻抗通道 反流物类型分为pH<4 的反流为酸反流、pH 4～7为弱酸反流、pH>7为弱碱反流。反流物性状分为液体反流和气体反流：液体反流，从最末端的阻抗通道起逆行出现至少两个连续的阻抗通道的阻抗值下降>50%，且持续至少3 s；气体反流，两个以上连续的阻抗通道出现阻抗值迅速增加(3 kΩ/s)>5000 Ω。反流总次数(All Reflux)≥73次为阳性；食团暴露时间百分比(bolus exposure time，BET)为阻抗通道测得的反流时间占总监测时间的百分比，超过1.4%为阳性。症状相关性分析：可分为与反流事件相关及与反流事件无关，采用症状指数(symptom index，SI)和症状相关概率(symptomassociation probability，SAP)进行评估，如果SI ≥50% 或SAP≥95% 视为阳性。反流总量阳性：反流总次数阳性或BET阳性；阻抗通道阳性：反流总次数阳性、BET阳性或症状相关性阳性。

1.3.3 MII-pH监测阳性 pH电极监测阳性或阻抗通道监测阳性。

2 结 果

2.1 一般资料 最终共纳入分析的MII-pH结果为1780例，男889例(49.9%)，女891例(51.1%)，年龄18～87岁，平均(51.6±12.9)岁，其中18～39岁326例(18.3%)，40～59岁848例(53.3%)，≥60岁506例(28.4%)。监测前问卷统计各反流症状的总例数，监测后记录到相应症状的例数和各症状相关性阳性的例数见表1。1780例患者中有反酸、烧心、嗳气、胸痛、咳嗽、哮喘和咽部异物感等症状的患者的比例分别为57.6%、58.7%、74.0%、14.5%、25.2%、20.8%和30.3%；41.4%的患者仅有消化道症状，如反酸、烧心、嗳气和(或)胸痛等；13.8%的患者仅有气道症状，如咳嗽、哮喘和(或)咽部异物感等，43.7%的患者同时合并消化道和气道症状。有相应症状的患者在监测期间记录到反酸、烧心、嗳气、胸痛、咳嗽、哮喘和咽部异物感等症状的比例分别为56.5%、50.4%、23.5%、39.5%、43.1%、40.5%和30.0%，12.5%的患者没有记录任何症状。

表1 胃食管反流病1780例患者不同症状的相关指标统计 (n;%)

2.2 pH通道 1780例患者DeMeester积分平均为11.7±19.9(0.8～315.6)，病理性酸反流的阳性率为25.4%，其中轻度、中度和重度病理性酸反流的比例分别为85.0%、12.6%和2.4%；1780例患者的AET值为(0～90.5)%，平均为(3.3±6.1)%，AET的阳性率为24.2%；1780例患者pH通道的阳性率(DeMeester积分阳性或AET阳性)为26.3%，DeMeester积分阳性率和AET阳性率的McNemar卡方检验P<0.001，Kappa=0.922>0.8(表2)；1780例患者酸反流事件次数为0～181次，平均(14.0±15.6)次，其中立位和卧位酸反流事件次数的平均值分别为10.6±12.4(0～102)和3.5±6.2(0～91)次，立位和卧位酸反流事件次数相比有统计学差异(P<0.001)，其中立位酸反流事件次数大于卧位的患者为1257例(70.6%)，相等为266例(14.9%)，小于为257例(14.4%)。

2.3 阻抗通道 1780例患者反流总次数的平均值为(55.8±37.8)次，反流总次数的阳性率21.5%，其中酸反流次数、弱酸反流次数、弱碱反流次数、酸性气体反流次数、弱酸性气体反流次数和弱碱性气体反流次数的平均值分别为(19.0±19.4)、(18.8±15.4)、(2.7±7.0)、(2.1±5.1)、(11.4±11.9)和(1.8±4.6)次，液体酸反流和弱酸反流次数相比无统计学差异(P=0.392)，液体酸反流和非酸反流次数(21.5±18.3)相比有统计学差异(P<0.001)，液体酸反流和气体反流次数(15.4±15.4)相比有统计学差异(P<0.001)。

1780例患者中至少有1个主诉症状与反流事件相关的阳性率为53.0%，其中反酸(1026例)、烧心(1045例)、嗳气(1318例)、胸痛(258例)、咳嗽(448例)、哮喘(370例)和咽部异物感(540例)症状相关性的阳性率分别为33.6%(345例)，28.6 %(299例)、60.0%(277例)、20.9%(54例)、23.4%(105例)、24.3%(90例)、和16.5%(89例)；1780例患者的BET值平均为(2.0±2.6)%(0～24.9%)，BET的阳性率为40.3%；1780例患者反流总次数阳性或BET阳性(反流总量阳性)的患者比例为42.7%，反流总次数阳性率和BET阳性率的McNemar卡方检验P<0.001，Kappa=0.469；阻抗通道的阳性率(反流总量阳性或症状相关性阳性)为69.0%，反流总量阳性率和症状相关性阳性率的McNemar卡方检验P<0.001，Kappa=0.159(表3)。

2.4 阻抗通道和pH通道的对比 阻抗通道和pH通道的酸反流次数相比有统计学差异(P<0.001)和显著统计学相关性(r=0.904>0.9，P<0.001)。反流总量阳性或pH通道阳性的患者比例为48.1%。症状相关性阳性或pH通道阳性的患者比例为64.0%，症状相关性阳性率和pH通道阳性率的McNemar卡方检验P<0.001，Kappa=0.120≤0.2(表4)；MII-pH监测的阳性率(阻抗通道阳性或pH通道阳性)为71.3%，阻抗通道阳性率和pH通道阳性率的McNemar卡方检验P<0.001，Kappa=0.200≤0.2(表5)。男性和女性患者的MII-pH监测的阳性率分别为75.7%和66.9%，二者有统计学差异(P<0.001)。在18～39岁、40～59岁和≥60岁年龄段pH通道监测的阳性率分别为17.8%、23.5%和37.0%，3个年龄段组之间有统计学差异(P<0.001)；3个年龄段组阻抗通道的阳性率分别为66.3%、68.2%和72.3%，年龄段组之间无统计学差异(P=0.134)(表6)。

表2 胃食管反流病pH通道的DeMeester积分与AET检查结果比较

表3 胃食管反流病阻抗通道的反流总量阳性与症状相关性阳性的对比

表4 胃食管反流病pH通道阳性与阻抗通道的症状相关性阳性的对比

表5 胃食管反流病pH通道阳性与阻抗通道阳性的对比

表6 胃食管反流病不同年龄段患者之间pH通道和阻抗通道监测的阳性情况比较 (n；%)

3 讨 论

质子泵抑制药(proton pump inhibitor, PPI)等抑酸药物可缓解70%～80%糜烂性和50%～60%非糜烂性GERD患者的典型症状，亦可明显改善部分患者的咳嗽、哮喘等食管外症状[4]，表明酸反流在GERD发病中的重要作用，食管pH监测能够从客观上反映出酸反流的特征而成为GERD的重要检查手段。本组患者pH通道DeMeester积分的阳性率为25.4%，其中绝大多数(85.0%)为轻度病理性酸反流，少部分为中度和重度(12.6%和2.4%)。有研究显示AET>4.2%作为酸反流诊断标准可提高GERD诊断的敏感度而不降低诊断的特异度[5, 6]，本研究亦显示DeMeester积分阳性率结合AET阳性率可把pH监测的阳性率提高至26.3%，并且二者的阳性率一致性非常高(Kappa=0.922>0.8)。本组患者pH通道的结果显示多数患者(70.6%)的酸反流事件多发于直立位。由于人体直立位时食管亦为直立位，交感神经优势，多为活动体位，且有助于气体向上反流。而卧位时食管接近水平位，副交感神经优势，且多为休息和睡眠体位，表明食管的位置、自主神经状态、反流物状态，以及活动状态导致的胸腹腔压力频繁改变等可影响反流的发生。还有研究显示男性、肥胖(BMI≥25)亦是反流危险因素[7]。另外，有研究显示糜烂性食管炎较非糜烂性反流病的酸反流明显增加，而非糜烂性反流病的弱酸反流所占百分比明显高于糜烂性食管炎[8]。

MII-pH监测增加了阻抗通道，可同时监测酸性和非酸性反流(pH>4的反流事件)、反流物的性质(液体或气态)和症状相关性等反流参数，有助于提高GERD的诊治水平[8, 9]。本组患者阻抗通道检出的液体酸反流次数与pH通道检出的酸反流事件次数一致性非常高(r=0.904>0.9)，且检出率明显增高(P<0.001)。本组患者阻抗通道检出的液体非酸反流次数显著高于液体酸反流，同时还存在相当多的气体反流，但次数显著低于液体酸反流。表明与单纯pH监测相比，MII-pH监测不但进一步提高了酸反流的检出率，而且还检出了单纯pH监测所不能检出的大量非酸反流和气体反流，大大弥补了单纯pH监测的缺陷。有研究发现酸反流和非酸反流均为病理性咽喉反流的重要病因[10]，咽喉反流的患者通常有更多的高位反流暴露，并且常常有非酸反流，pH-阻抗检查对咽喉反流患者意义重大并可用于指导抗反流手术患者的选择，提高手术的成功率[11, 12]，另有MII-pH监测的研究显示对于PPI难治性的GERD症状与酸反流相关的患者仅为37.7%，而其他患者的症状则可能与非酸反流及气体反流密切相关[13]，上述的研究表明MII-pH监测对非酸反流和气体反流的检出有重要临床意义。

SI>50%或SAP>95%均可视为阻抗检查结果阳性[14]，并且可有效预测患者对抗反流治疗的预后[15]。本组患者症状相关性的阳性率为53.0%，结合阻抗通道的反流总量的阳性率(42.7%)或pH通道的阳性率(26.3%)MII-pH监测的阳性率提高到71.3%，但是症状相关性的阳性率显著高于反流总量和pH通道的阳性率均且一致性差(P<0.001，<0.001；Kappa=0.159≤0.2，0.120≤0.2)，表明有部分患者虽然反流总量或酸暴露异常，但患者对反流事件不敏感而出现反流事件与症状相分离的现象(16.1%，9.3%)，而另有相当多的患者虽然反流总量或酸暴露正常，但患者对反流事件(酸或非酸)处于高敏感状态(26.3%，36.0%)。研究显示对于单纯烧心症状，MII-pH的应用可提高GERD的诊断率，并识别出GERD的亚型，如非糜烂性反流病、食管高敏感和功能性烧心[16, 17]。最近ROME IV标准引入的一种新的功能性食管疾病称为反流高敏感，它的主要特点是胃镜检查和食道活检正常，食管pH检查正常，然而MII-pH检查存在患者的烧心症状和反流事件之间密切相关的证据。反流高敏感强调在正常食管酸暴露的背景下症状与酸性或非酸性反流事件相关性阳性，不管是否正在接受PPI治疗[18]，表明MII-pH已成为诊断反流高敏感的关键技术[14]。同时需要强调的是，与其他研究[8, 16]相比，本研究全面评估了GERD患者食管内症状和食管外症状，绝大多数患者的GERD主诉症状超过一个，其中一个症状相关性阳性即可计入阳性结果，故本组患者的MII-pH阳性率明显高于其他研究。所以在结果解读时应对每个GERD主诉症状分别进行分析，注意分别分析患者最希望改善的主要症状和对患者生活影响不大的次要症状的症状相关性。

由于MII-pH检查不能直接监测气道中的反流事件，故反映反流发生时间和症状发生时间的吻合程度的症状相关性(SI和SAP)评估对于食管外症状的评估显得格外重要。本组患者反酸、烧心、嗳气、胸痛、咳嗽、哮喘和咽部异物感等症状相关性的阳性率分别为33.6%，28.6 %、60.0%、20.9%、23.4%、24.3%、和31.3%，表明通过症状相关性分析不但可以对烧心症状进行分型，对非心源性胸痛进行鉴别，而且可以对反流性咳嗽、反流性哮喘和反流性咽炎进行确诊。另有研究显示，反流性咳嗽的患者与正常对照相比，不但近端反流次数，以及气体反流、液体反流和混合反流次数差异均显著增高，而且症状相关性与总反流次数、总弱酸反流次数与总弱碱反流次数呈正相关[19]。然而症状相关性评估依赖于检查过程中症状记录以及检测装置的精准度。

需要注意的是，本组有反酸、烧心、嗳气、胸痛、咳嗽、哮喘和咽部异物感等症状的患者在监测期间记录到相应症状的比例分别为56.5%、50.4%、67.1%、39.5%、43.1%、40.5%和30.0%，可见约半数GERD相应症状没有在监测期间出现或被患者记录到。故需要强调的是，无论单纯pH还是MII-pH监测，其监测结果均受多种因素的干扰而导致检查结果出现假阴性，如，尽管患者在检查之前没有使用或被要求停用PPI等抑酸药7 d以上后进行检查，但在监测期间有部分患者的反流或症状仍处于缓解或部分缓解期，部分患者因监测导管带来不适而减少了进食和活动，还有部分患者在监测过程中不能很好理解和执行对体位、进食和症状的及时记录等，以及检测装置的精确度、未知故障和固有缺陷等均可而导致检查结果变异。有研究通过对典型GERD行48 h无线pH监测发现第1天的症状相关性和第2天症状相关性的阳性率存在显著差异，重复性不佳[20]，同样反流相关性哮喘、慢性咳嗽和喉炎患者的异常pH监测的结果也有很大的变异性[21-23]。故在对检查结果进行解读时应详细询问患者检查期间的情况及排除监测装置的可能误差。另外，有报道认为MII-pH监测指标阳性阈值的设定过高也是造成假阴性的原因之一[24]，故单次MII-pH监测阴性并不能排除GERD的诊断。有研究报道通过MII-pH监测同步咳嗽声或食管内压力监测可消除的主观报告的咳嗽带来的误差，可能使反流事件和咳嗽的关系得到更准确的评估[25, 26]。另外，下列情况亦可造成假阳性，如，软件在自动分析图形时未能正确识别各种影响因素造成的伪像[27]，以及pH电极放置过低甚至进入胃内。故解读MII-pH监测结果时应该将pH通道和阻抗通道的检查结果互相参照，如果两者的检查结果相差非常大，那么应该警惕其中一种通道可能存在误差。另外，对于GERD患者的评估不应局限于MII-pH监测，而应该结合患者的临床特点、胃镜、食管高分辨率测压，以及对PPI等药物的反应性等进行综合判断[2, 14]。

本研究的pH通道显示随年龄段的增加患者异常食管酸暴露的阳性率显著增高，组间有统计学差异，而阻抗通道显示随年龄段的增加患者阻抗监测(包括酸反流、非酸反流和症状相关性)的阳性率略有增高，但组间无统计学差异。本中心的胃镜研究亦显示老年GERD患者的食管炎和食管裂孔疝检出率显著增高[28]。国内的一项研究显示年轻人患者的GERD症状较老年患者症状表现更为频繁且严重程度更大，提示年龄越小对GERD感觉耐受性可能越低，从而对生活质量影响越大[29]。上述研究表明老年GERD患者的酸暴露、食管黏膜损伤及抗反流解剖学改变更为严重，而非老年患者的非酸反流和反流高敏感则更为明显。导致老年患者GERD发病率高且病情较重的可能原因包括：老年患者的食管动力和解剖学障碍(如食管裂孔疝等)更严重，感觉下降，唾液分泌减少，肥胖率更高，以及老年患者的合并症(如糖尿病、帕金森病等)及合并症用药(如减压药等)更多[30]。

MII-pH监测较单纯pH监测对酸反流事件的检出一致性非常高，并且更为敏感。MII-pH监测通过阻抗通道对非酸反流和气体反流的检测可显著提高GERD患者的检出率，并通过症状相关性分析可进一步提高GERD乃至反流(酸和非酸)高敏感(食道和气道)患者的检出率。另外，老年GERD患者酸暴露更为严重，而非老年患者对反流事件更为敏感。