葛根的化学成分及药理作用研究进展

孙 华，李春燕，薛金涛

(1.新乡医学院药学院，河南 新乡 453003；2.新乡医学院三全学院生物与基础医学实验教学中心，河南 新乡 453003)

葛为多年生草质藤本植物，其地下圆柱形块根入药后为葛根，我国葛属植物资源丰富，主要分布于河南、湖北、江苏和江西等地。目前市场上药用葛根来源主要有2种：(1)葛根，又称野葛，为豆科植物野葛的干燥根；(2)粉葛，为豆科植物甘葛藤的干燥根[1-3]。2015版中国药典将葛根按植物来源不同分为“葛根”和“粉葛”为2个药材品种，但目前市场终端(包括药房、诊所和一些药企等)2种葛根用药时仍存在葛根、粉葛不分的现象[4-8]。葛根是我国最常见的中药之一，始载于我国汉代的《神农本草经》，具有悠久的药食两用历史，有“亚洲人参”的美誉，在2000年葛根正式被国家卫生部批准列入“既是食品又是药品”名录。葛根味甘辛，性平，入脾胃经，具生津止渴、解表退热和升阳透疹的功效[1，9-11]。在过去的几十年里，有许多学者对葛根的化学成分、药理作用和作用机制进行了研究，通过查阅相关文献，本文对葛根主要化学成分、药理作用和作用机制的研究概况进行整理总结，为其合理用药和开发利用提供参考和依据。

1 葛根的主要化学成分

葛根的主要成分异黄酮类、三萜类、皂苷类和多糖类等，其主要药理活性成分为葛根异黄酮类，包括葛根素 (C21H20O9)，3′-甲氧基葛根素 (C22H22O10)，3′-羟基葛根素 (C21H20O10,)，大豆素 (4,7-二羟基异黄酮，C15H10O4)，大豆苷 (C21H20O9)，3′-甲氧基大豆素 (C16H12O5)等，具有改善血液循环、降低血压、降低血糖和抗癌等作用。另外，葛根中富含淀粉及多种功能性成分，如人体必需氨基酸、人体必需的矿物质和微量元素，是营养丰富的保健类成分[1，11-13]。

本课题组分析了不同产地和不同品种的74批葛根样品(野葛24批，粉葛50批；野葛产自河南、河北、广西、湖北和安徽，粉葛产自河南、河北、广西、湖北、江苏、山西、四川和云南)的主要成分含量，野葛中葛根素和总黄酮含量明显高于粉葛，粉葛中氨基酸和总糖含量高于野葛，差异均有统计学意义；5个不同产地的野葛样品成分分析结果显示，河北地区野葛中葛根素和总氨基酸含量最高，湖北地区野葛中总黄酮和总糖含量最高，但各地野葛中总糖含量比较差异无统计学意义；8个不同产地的粉葛样品成分分析结果显示，云南地区粉葛中葛根素和总黄酮含量最高，与其他7个地区粉葛相比差异均有统计学意义；河南地区粉葛中总氨基酸含量最高，湖北地区粉葛中总糖含量最高，但8个地区粉葛中总糖含量比较差异无统计学意义[11]。

2 葛根的药理作用

2.1 抗糖尿病近年来研究表明，葛根中主要活性成分，如葛根素或葛根异黄酮类等具有多种药理作用，其药效明确，药理活性较强，且安全低毒，在糖尿病、心脑血管疾病及其并发症等治疗中取得了良好的效果[14-15]。糖尿病是一种以糖代谢障碍为主的全身性慢性代谢性疾病，其发生、发展往往伴随多种并发症，是继心脑血管疾病和肿瘤之后第3大威胁人类健康的疾病。在中医学中，糖尿病属“消渴病”范畴，而葛根具有“生津止渴”的功效，其用于治疗“消渴症”具有悠久的历史[9-10，16]。 吴伟等[17]采用循证医学方法评价葛根素治疗早期2型糖尿病肾病的临床效果及安全性，结果表明，葛根素具有减少尿微量白蛋白、降低空腹血糖的作用，对治疗早期2型糖尿病肾病安全有效。袁媛等[18]研究表明，葛根素能够显著降低糖尿病小鼠空腹血糖，改善口服糖耐量，抑制糖化血红蛋白，对体内外晚期糖基化终末产物形成具有明显的抑制作用。

本课题组采用网络药理学对葛根中潜在降糖活性成分、作用靶点和机制进行了筛选[1]，其降糖的潜在活性成分主要包括葛根素、3′-羟基葛根素、3′-甲氧基葛根素和大豆素等18个成分，潜在作用靶点主要有胰岛素受体、血管紧张素转换酶2、过氧化物酶体增殖活化受体γ等9个靶点；代谢通路主要有低氧诱导因子-1(hypoxia-inducible factor-1，HIF-1)信号通路、肾素-血管紧张素系统、FoxO信号通路和腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)信号通路和过氧化物酶体增殖活化受体(peroxisome proliferator- activated receptor，PPAR)信号通路等，结合近年来的相关研究[9，19]，对葛根作用于糖尿病的主要作用机制作如下总结：

(1)HIF-1信号通路。HIF-1α通过调控众多下游靶基因的表达在多种生理状态调节中起关键作用，参与调控氧化应激、血管新生和细胞凋亡、免疫应答、细胞凋亡等病理生理过程[20-23]。研究显示，HIF-1α在糖尿病患者中表达下调，并导致血管生成和细胞凋亡等信号通路调控紊乱，是糖尿病及其并发症发生与进展过程中重要的分子事件[24]。袁有才[25]研究发现，新加葛根岑连汤干预后糖尿病大鼠HIF-1α mRNA表达増强，提示葛根可能通过HIF-1信号通路影响糖尿病及其并发症发生和发展。

(2) 磷酸肌醇3激酶(phosphoinositol 3 kinase，PI3K)-蛋白激酶B(protein kinase B，Akt)信号通路。该通路在许多细胞被刺激或者损伤后激活，激活后调节基本的细胞功能，如转录、翻译、增殖和生长[26]。PI3K-Akt信号通路是胰岛素的主要下游分子通路，激活的胰岛素受体可激活PI3K，进而激活作为第2信使的Akt，通过调节一系列下游分子增加糖原的生成，同时磷酸化 FoxO1使其出核失活，从而抑制糖异生基因葡萄糖-6-磷酸酶及磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶的表达及糖异生，最终降低血糖[27]。黎宇等[28]研究发现，葛根可通过上调瘦素受体和胰岛素受体底物2(insulin receptor substrate 2，IRS2)蛋白表达来调节以PI3K/PDK 为中心的胰岛素信号通路，并上调胰岛素抵抗的HepG2 细胞的糖转运蛋白表达量，加速葡萄糖转运进入肝细胞中并增加糖原合成来增强细胞的胰岛素敏感性。李冰涛[29]研究发现，葛根芩连汤的抗糖尿病机制主要是通过IRS2/PI3K信号通路发挥作用。

(3) FoxO信号通路。FoxO是Fox家族的 O亚族，人类共有FoxO1、FoxO3、FoxO4、和FoxO6等4个转录因子，其在糖脂代谢、氧化应激、细胞增殖分化和细胞凋亡等过程中发挥着重要的作用[30]。FoxO1是胰岛β细胞中特异的转录因子，是胰岛素/胰岛素样生长因子信号通路中的关键分子，抑制FoxOl基因表达后，小鼠血糖水平显著下降，且肝脏组织糖异生途径关键酶的表达水平降低[31]。张静[32]研究发现，葛根素能显著上调FoxO1、FoxO3和FoxO4蛋白质水平

(4) PPAR信号通路。 PPAR主要分为α、β和γ 3个亚型，主要通过直接加强脂肪细胞胰岛素受体后的信号传导过程，刺激糖利用和脂肪酸氧化来改善机体糖脂代谢[29，33]。李冰涛[29]研究发现，葛根提取物具有改善胰岛素抵抗的作用，其作用机制与促进PPARγ及下游基因脂联素等表达有关。向雪松[16]研究发现，葛根素通过提高糖尿病大鼠的抗氧化能力，抑制活性氧自由基(reactive oxide species，ROS)的产生，抑制核因子κB(nuclear fator，NF-κB)水平的表达，从而改善胰岛素信号转导中IRS-2和PPARγ的表达。

(5)其他通路或作用机制。肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin system，RAS)对糖尿病及其并发症的影响可能通过胰岛素抵抗、炎症反应、氧化应激等机制发生作用，另外，RAS尤其是血管紧张素Ⅱ(angiotensin Ⅱ，Ang Ⅱ)是改善胰岛素抵抗及防治糖尿病极具潜力的干预靶点[34-35]。 刘北[36]研究发现，葛根素可通过抗氧化效应抑制Ang Ⅱ的释放，故葛根可能通过肾素-血管紧张素系统对糖尿病及其并发症产生影响。马锦锦等[37]研究了葛根异黄酮类化合物对α-葡萄糖苷酶活性的影响，并分析其构效关系，结果表明，大豆素、刺芒柄花素、大豆苷、3′-甲氧基大豆素、葛根素等对α-葡萄糖苷酶有一定的抑制作用，其中大豆素、刺芒柄花素的抑制作用明显强于阿卡波糖。

2.2 改善心脑血管疾病现代医学研究表明,葛根在改善心脑血管疾病方面具有良好的作用，如心肌保护、降血压和降血脂等。王萌萌等[38]研究发现,葛根提取物能够明显降低食源性高脂血症大鼠的血脂水平，减轻脂质过氧化程度，提高机体的抗氧化能力，有利于防治动脉粥样硬化，减少心脑血管疾病的发生。葛根及其活性成分抗心脑血管疾病的作用机制主要有：

(1)AMPK/ 哺乳动物类靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)信号通路。 AMPK在调节机体能量代谢的平衡方面起总开关作用，其参与多种心血管疾病的病理生理学进程； mTOR作为自噬调控的中心分子，主要作用是调控细胞周期、细胞生长、细胞增殖和代谢的动态平衡，近年来研究发现，该通路与生物合成、细胞自噬、介导免疫等过程密切相关[27，36，39-40]。持续激活AMPK可通过抑制蛋白合成及NF-κB信号通路的活化拮抗压力超负荷诱导的心肌肥厚，改善心室收缩功能。刘北[36]研究发现，葛根素具有抑制心肌细胞肥大和细胞凋亡的作用，自噬可能是其发挥心脏保护作用的机制之一，在心肌肥厚模型中葛根素可显著激活AMPK，进而抑制mTOR信号通路，故葛根素可能通过AMPK/mTOR信号通路调控自噬发挥心肌保护作用。

(2)蛋白激酶Cε(protein kinase Cε，PKCε)信号通路。PKCε的功能涉及细胞周期、细胞凋亡、有丝分裂和炎症反应等多种病理生理功能的调控，其中PKCε为非钙依赖性PKC亚型，是重要的内源性心肌保护蛋白，是一个重要的治疗缺血性心脏病的生物，汤蕾等[41]研究发现，葛根素呈剂量依赖性上调心肌细胞 PKCε的表达，从而发挥抗心肌细胞缺氧/复氧损伤保护作用。

(3)其他通路或作用机制。梅志刚等[42]研究表明，葛根素能使脑缺血再灌注大鼠脑梗死面积显著缩小，缺血脑组织α7烟碱型乙酰胆碱受体、信号转导子与转录激活3 mRNA的表达显著升高，NF-кBp65 mRNA的表达显著下降，从而发挥对脑缺血再灌注的抗炎保护作用，其机制可能与激活胆碱能抗炎信号通路有关。另外，PI3K/Akt/mTOR 信号通路参与降血压、降血脂、抗动脉粥样硬化等生物学过程[43-44]，HIF-1信号通路参与血压和动脉粥样硬化的调节[20]，葛根及其活性成分可作用于上述2条通路，但尚未见葛根通过该2条通路对心脑血管疾病发挥作用的报道，可见相关作用尚需深入研究。

2.3 骨质疏松预防和治疗骨质疏松症以骨量减少和骨微结构退化为主要特征，在中老年人群中的一种常见多发病。研究表明，植物雌激素是最有望替代雌激素的天然药物，其既保留了雌激素对骨的保护作用，又无明显不良反应。而葛根素为代表的多种葛根素异黄酮类成分属于植物雌激素[45-48]。

葛根活性成分对骨质疏松症的作用机制可能通过下丘脑-垂体-性腺轴发挥作用，陈冠儒[47]采用卵巢去势手术和糖皮质激素诱导大鼠骨质疏松模型，发现葛根总黄酮可降低骨代谢，并上调下丘脑雌激素受体α(estrogen receptor α，ERα)和ERβ mRNA的表达，故葛根总黄酮可能通过调节下丘脑-垂体-性腺轴来调节卵泡生成素的表达水平，发挥对骨质疏松的保护和治疗作用。孙玉敏等[45]研究表明，葛根素通过ER介导对体外培养的大鼠及小鼠成骨细胞具有促进细胞增殖和骨形成作用。

此外，张莹莹等[46]研究表明，葛根素可明显促进成骨细胞增殖，并通过下调靶向Runt家族相关转录因子2(Runx2)miRNA 的表达来提高 Runx2 表达水平。梁倩等[49]采用葛根素对绝经后骨质疏松大鼠的护骨素、NF-κB受体活化因子配体、碱性磷酸酶和骨组织进行研究表明，葛根素有雌激素样作用，对绝经后骨质疏松有防治作用。

2.4 神经保护作用葛根活性成分具有抑制神经元凋亡和抗氧化应激的作用。张静[32]通过中断大鼠两侧颈动脉主干制备慢性缺血引起的血管性痴呆动物模型，发现葛根素能提高模型大鼠的学习能力，并对大鼠的学习和记忆能力有保护作用，其作用与其对ROS的清除能力密切相关，在分子水平，葛根素能显著上调Nrf2、FoxO1、FoxO3和FoxO4蛋白质水平，而FoxO家族和Nrf2在中枢神经系统中具有重要的生理功能和病理作用。梅峥嵘等[50]对葛根素用于防治阿尔茨海默病进行了研究，在过表达β淀粉样前体蛋白的SH-SY5Y细胞(SH-SY5Y/APP695)中，葛根素通过下调 β-分泌酶蛋白的表达、抑制 β-分泌酶的活性，减少β淀粉样蛋白、的形成来发挥作用，这可能是其防治阿尔茨海默病作用的重要机制之一。刘承浩等[51]开展的多中心随机对照试验表明，葛根素穴位注射配合西药治疗早中期帕金森病患者可更好地改善其精神、行为、情绪症状及日常活动能力。

2.5 解酒和保肝作用研究表明，短期内大量摄取酒精易导致急性酒精中毒，长期过量饮酒则会引起慢性酒精中毒，从而导致酒精性肝损伤，危害人体健康[52]。中医中葛花(植物葛未完全开放的花)和葛根能解酒毒、治呕吐。薛婧[53]研究了葛根总异黄酮及葛根素对小鼠的急性解酒功效及对酒精性肝损伤的保护作用，葛根总异黄酮与葛根素均能显著延长小鼠的醉酒时间、缩短醒酒时间，加速酒精在肝脏中的代谢速度，减少毒害代谢中间产物的生成及发生酒精性肝损伤的风险，能够有效起到防醉解酒、保肝护肝的作用。朱振元等[54]对小鼠急性防醉解酒的研究表明，葛根异黄酮和葛根素具有良好的解酒防醉效果，能有效降低血液中乙醇的含量，从而延长小鼠醉酒时间，缩短醒酒时间。高学清[52]研究发现，葛根提取物可上调AMPKα2表达量，抑制三酰甘油合成和抑制酒精性肝炎；另外葛根提取物还可降低Toll样受体4(Toll-like receptor 4，TLR4)及髓样分化蛋白88的表达量，抑制炎症信号放大，进而与活化的NF-κB结合，从而有效抑制酒精性肝炎的发生。

2.6 其他方面的作用张莉华等[4]采用网络药理学方法探讨葛根的抗肿瘤作用机制，共筛选出16个活性化合物、34个靶蛋白和44条信号通路，发现葛根通过多成分、多靶点、多通路的形式发挥着抗肿瘤作用，为后续药理作用实验提供了依据。熊逸晨等[55]研究表明，葛根素可减轻急性痛风性关节炎(acute gouty arthritis，AGA)大鼠关节肿胀程度，降低关节腔冲洗液中白细胞介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)含量，下调关节滑膜组织中TLR4、NF-κB表达量，其作用机制可能是葛根素抑制 TLR4/NF-κB信号通路及下游炎性因子 IL-1β、TNF-α 的产生，从而起到治疗 AGA大鼠的作用。

3 总结和展望

葛根系我国众多宝贵中药材之一，药用历史悠久，其疗效确切，具有悠久的药食两用历史。本文对葛根主要化学成分进行分析整理，并对其在糖尿病、心脑血管疾病、骨质疏松、神经保护和解酒护肝等方面的药理作用和作用机制的研究进行总结概括。但葛根化学成分复杂，对其药理作用和作用机制的研究尚不够深入，须对其活性成分进行深入研究，阐明其作用机制，为临床合理用药和开发利用提供参考和依据。