老年急性髓系白血病的治疗方法研究进展

申清云，高 大

(1.内蒙古医科大学研究生学院，内蒙古 呼和浩特 010000；2.内蒙古医科大学附属医院血液科，内蒙古 呼和浩特 010000)

急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，AML)是成人最常见的白血病类型，美国每年有12 000余人被诊断为白血病[1]。老年AML占比例较大，约50%的新诊断患者年龄≥65岁[2]，其生存率很低，这往往与老年患者一般状况差、多伴有并发症及疾病本身因素(如高不良细胞遗传学频率、分子学改变、白血病细胞多药耐药等)有关。因此，年龄被认为是AML患者主要的预后因素之一。随着对白血病免疫调节、分子生物学、细胞遗传学等发病机制研究的不断深入，更多的新型药物、治疗策略不断被提出。本文主要就老年AML患者的特点、治疗现状及未来展望作一综述。

1 老年AML患者的特点

1.1临床特点老年AML患者全身各器官(包括骨髓)功能明显减退，免疫功能降低，且常伴有其他重要脏器疾病，这些特点均可使化学治疗药物在人体内代谢速度变慢，使体内蓄积的药物浓度更高，由此产生更多的毒副作用，导致老年AML患者对化学治疗药物耐受力下降及对不良反应的耐受性降低等[3]。老年AML起病缓慢，常表现为发热、头晕、乏力、气短、心悸等不典型症状，部分患者甚至以骨、关节痛为首发症状，这些临床表现加大了对其诊断的难度，较多患者被误诊或漏诊。与年轻AML患者不同的是，仅有30%～35%的老年AML患者能够得到专业的治疗，治愈率仅约5%[4]。瑞典一项研究对2 767例AML患者(非急性早有粒细胞白血病)的临床资料进行回顾性分析，结果显示，随着AML患者年龄的升高，临床状态评分呈递减趋势，且患者年龄和临床状态是影响治疗效果及生存期的主要因素[5]。

1.2细胞遗传学及分子生物学特点目前，AML的预后与过去相比略有改善[6]。细胞遗传学和分子生物学可以对AML进行更精确的分子分型，并对其预后进行更准确的预测。有研究显示，老年AML患者中预后不良染色体核型明显多于年轻患者，且随着年龄的增长预后不良染色体核型也呈逐渐增多趋势[7]。伴有预后良好的染色体核型如inv(16)、t(15；17)、t(8；21)的AML患者，在接受诱导治疗后疗效较好；正常染色体核型、孤立的+8、单一的染色体缺失属于预后中等核型，存在上述染色体核型的患者的完全缓解(complete remission，CR)率可达60%，但复发率也较高，约为80%；复杂染色体核型(异常核型≥3种)、-5/5q-、-7/7q-、非t(9；11)的11q23异常、inv(3)或t(3；3)、t(6；9)、t(9；22)以及单倍染色体核型均是预后不良核型，诱导化学治疗及支持治疗均不能明显延长该类患者的生存时间。一项回顾性研究显示，<56岁AML患者中预后良好染色体核型比例明显多于≥56岁者(15%vs.5%)；而随着年龄的增高，老年患者中预后不良染色体核型病例逐渐增加，其中<56岁、56～65岁、66～75岁及>75岁患者预后不良核型所占病例分别为33%、38%、39%和50%[8]。

老年AML患者的复发风险极高，因此，需要有明确的风险分层策略和更好的治疗方案。近年来，通过基因测序分型方法发现了一长串突变基因。SCHNEIDER 等[9]研究显示，老年和年轻AML患者的NPM1、FLT3-ITD基因突变发生率分别为37.31%、20.68%。存在NPM1基因突变的AML患者多数无染色体异位，此类患者治疗后病情易缓解，但也易复发。28%～34%染色体核型正常的AML患者检测出FLT-3ITD基因突变，FLT-3ITD基因突变阳性患者常提示预后不良[10]。C-KIT未发生突变的AML患者的预后要好于C-KIT 发生突变的AML患者。AML患者的C-KIT突变率约为6%，而其在存在t(8；21)染色体异位的患者中的突变率可达20%[11]。多药耐药基因1(multidrug resistance 1,MRD1)在老年AML患者中的表达也显著增高，有研究显示，MRD1是影响AML患者CR率的独立因素[12]。

2 老年AML患者的治疗

2.1化学治疗

2.1.1高强度化学治疗目前，AML(非急性早有粒细胞白血病)的标准诱导治疗方案仍然为“3+7”方案，即3 d的蒽环类药物联合7 d的阿糖胞苷，缓解率可达60% ～ 80%[13]。KANTARJIAN等[13]研究显示，接受标准诱导治疗的年龄<60岁AML患者的CR率为72%，中为生存期和5 a生存率分别为22.2个月和38%，≥60岁AML患者的CR率为40%，中位生存期和5 a生存率分别为7.4个月和10%。对于一般情况差或有不良细胞遗传学特征的患者来说，缓解率及生存率更低[14]。目前，关于AML患者进行诱导治疗时柔红霉素的最佳剂量尚不确定。LEE等[15]将813例老年AML患者(60～65岁)随机分为标准剂量组(柔红霉素45 mg·m-2，1～3 d) 和高剂量组(柔红霉素 90 mg·m-2，1～3 d)，结果发现，高剂量组约64%的患者获得CR，而标准剂量组仅约54%的患者获得CR，但2组患者的总生存率、无事件生存时间及治疗相关病死率(treatment related mortality，TRM)比较差异无统计学意义。KIM等[16]对60～65岁AML患者的研究结果显示，柔红霉素使用剂量为50～60 mg·m-2·d-1时，可使患者整体生存时间延长，当剂量增加至90 mg·m-2·d-1时，CR率和总生存率均明显增高，但TRM也同时提高。有研究使用大剂量(伊达比星12 mg·m-2，柔红霉素 90 mg·m-2)化学治疗药物治疗≥70岁的AML患者，结果发现，患者CR率约为45%，但诱导相关病死率则高达36%[17]。目前，大多数学者认为，如果老年AML患者具有良好的状态，可以不降低蒽环类药物的使用剂量，美国国家综合癌症网络指南也推荐一般状态良好、无不良预后指标的老年AML患者可采用标准化学治疗方案[18]。

2.1.2减低强度化学治疗老年AML患者具有病变常涉及多个细胞系、高表达不良染色体核型等特殊的生物学特点，这些特点导致老年AML患者治疗后缓解率较低且缓解持续时间偏短，由阿柔比星、阿糖胞苷与粒细胞集落刺激因子(granulocyte-colony stimulating factor，G-CSF)组成的CAG方案的出现，使这一现状得到改善[19]。CAG方案是一种小剂量长疗程方案，由于其毒性低、安全性高等特点，近年被广泛应用。国外一项多中心前瞻性研究应用CAG方案治疗≥60岁AML患者，治疗1个周期后，<70岁患者的有效率(overall response，OR)为82.4%，CR率为64.7%；≥70岁患者的OR可达81.6%，且耐受性较好[20]。G-CSF与小剂量阿糖胞苷具有协同作用，且G-CSF受体几乎表达于所有白血病细胞。G-CSF可使白血病细胞毒作用增强，进而提升AML患者的缓解率。因此，对于高龄、并发症多、无法耐受强烈化学治疗的患者，减低剂量的化学治疗方案无疑是一种较好的方案。赵冰冰等[21]研究发现，采用柔红霉素与阿糖胞苷组成的DA方案或去甲氧柔红霉素与阿糖胞苷组成的IA方案治疗年龄>70岁且一般状态较差的AML患者，并不能延长其生存时间，但接受CAG方案治疗的患者的生存时间却得到延长。之后，由CAG方案演变而来的MAG(米托蒽醌、阿糖胞苷、G-CSF)、DAG(柔红霉素、阿糖胞苷、G-CSF)、CHG(G-CSF、高三尖杉酯碱、阿糖胞苷)等诱导方案，也获得了较好的疗效[22]。

2.2去甲基化药物

2.2.1地西他滨地西他滨在老年AML患者治疗中的使用已经得到了欧洲委员会的认可，但美国食品药品管理局拒绝其在老年AML患者中应用。一项多中心研究应用地西他滨来治疗初诊老年AML患者，结果发现，地西他滨组患者CR率约为17.8%，低剂量阿糖胞苷或支持治疗组患者CR率约为7.8%，地西他滨组TRM低于低剂量阿糖胞苷组及支持治疗组，各组患者的中位总生存期比较差异无统计学意义[23]。PARK等[24]研究显示，单用地西他滨组与标准剂量组老年AML患者的CR率、总生存率、无进展生存期比较差异均无统计学意义。目前，去甲基化药物与化学治疗药物或全反式维A酸联合治疗AML的研究已成为热点[25-26]。国内外也有较多学者使用地西他滨联合传统的低剂量化学治疗方案(如CAG方案)来治疗老年AML，但其疗效及预后仍存在一定争议，有待于更多的研究来进一步证实。

2.2.2阿扎胞苷阿扎胞苷是一种嘧啶核苷类似物，在欧洲已经被批准用于老年AML患者的治疗。与地西他滨单纯作用于DNA不同，阿扎胞苷可同时作用于DNA和RNA。有研究显示，阿扎胞苷的作用中有80%～90%是作用于RNA[27]。DOMBRET等[28]将199例71～80岁的AML患者分为阿扎胞苷组和化学治疗组，2组患者的中位总生存期分别为9.6个月和10.8个月，1 a生存率分别为28.4%和34.2%，且阿扎胞苷组患者的不良反应发生率明显低于化学治疗组；该研究说明阿扎胞苷较化学治疗具有更好的疗效及安全性。由此可见，对于老年AML患者，阿扎胞苷是一种有价值的化学治疗替代方案。

2.3老年AML治疗新药

2.3.1氯法拉滨氯法拉滨是一种嘌呤核苷类似物，可诱导白血病细胞凋亡。一项随机对照研究将老年(中位年龄74岁)AML和高危骨髓增生异常综合征患者分别给予氯法拉滨和小剂量阿糖胞苷进行化学治疗，结果发现，2组AML患者的CR率分别为22%和12%，总有效率(overall response rate，ORR)分别为38%和19%，2组患者总生存率比较差异无统计学意义，但氯法拉滨组患者的骨髓抑制时间长于小剂量阿糖胞苷组，阿糖胞苷组的支持治疗明显少于氯法拉滨组[29]。FADER等[29]将320例≥55岁(中位年龄67岁)AML患者分别给予氯法拉滨联合阿糖胞苷治疗(联合组)与阿糖胞苷单药治疗(单药组)，结果显示，联合组患者的ORR、CR率、30 d病死率分别为46.9%、35.2%、16.0%，单药组患者的ORR、CR率、30 d病死率分别为22.9%、17.8%、5.0%，联合组患者的ORR、CR率及 30 d 病死率均高于单药组，但不良反应发生率也高于单药组。上述研究表明，氯法他滨在提高缓解率的同时也增加了不良反应，进而导致患者的病死率增加，说明AML患者在氯法拉滨治疗中并未真正获益。因此，如何调整用药剂量使其产生较小的毒性，使氯法拉滨在AML的治疗中发挥最大优势也成为了后续研究的重点。

2.3.2VosaroxinVosaroxin是一类抗癌喹诺酮衍生物，通过嵌入DNA并抑制拓扑异构酶Ⅱ而发挥作用，其可以选择性诱导DNA双链断裂，导致G2期停滞及细胞凋亡。拓扑异构酶Ⅱ毒素类药物，如蒽环类抗生素已经成为治疗AML的主要药物。尽管vosaroxin的作用机制类似于蒽环类抗生素，但vosaroxin的喹诺酮衍生物支架提供了关键的生物学作用和药理学作用，与蒽环类药物相比，vosaroxin具有较多对老年患者有益的作用：(1)不产生引起心脏毒性的游离活性氧；(2)静脉注射后具有良好的药物代谢动力学特征，代谢最少，主要通过胆汁排泄和肠道分泌来排泄，终末半衰期为22 h；(3)不诱导或抑制各种体外细胞色素P450酶；(4)不是P-糖蛋白底物，其活性独立于p53，避开了与老年AML患者相关的2种常见耐药途径。DENNIS等[31]同时进行了2个随机对照研究，104例老年AML患者被分为vosaroxin组(n=53)和小剂量阿糖胞苷组(n=51),另104例老年AML患者被分为vosarosin联合小剂量阿糖胞苷组(n=53)和小剂量阿糖胞苷组(n=51),结果显示，vosaroxin组、vosarosin联合小剂量阿糖胞苷组与小剂量阿糖胞苷组患者的CR率比较差异无统计学意义；但因vosaroxin联合小剂量阿糖胞苷组患者早期死亡较多，迫使试验中止。该研究未发现新药vosaroxin能使老年AML患者获益。FARHAD等[32]将711例老年及青年AML患者分为大剂量阿糖胞苷单用组和大剂量阿糖胞苷联合vosaroxin组，结果表明，在老年AML患者中，联合用药组患者的生存时间明显长于大剂量阿糖胞苷单用组，且2组患者的1、2个月病死率比较差异无统计学意义。DAVER等[33]采用vosaroxin(90 mg·m-2，第1、4天)联合地西他滨(20 mg·m-2，第1～5天)治疗≥60岁的AML患者，结果发现，患者的总体反应率为67%，4、8周病死率分别为0%和17%，提示vosaroxin联合地西他滨治疗老年AML有效且耐受良好。总之，目前关于vosaroxin治疗老年AML患者的效果尚存在争议，需要更多的临床试验来评估其能否使老年AML患者真正受益。

2.3.3CPX-351CPX-351是阿糖胞苷和柔红霉素按51的摩尔数制成的直径100 nm的脂质体，有研究已经证明，阿糖胞苷和柔红霉素协调作用产生的最大效应比值为51[33]，因此，该比例的药物对肿瘤细胞的作用最强。第58届美国血液学年会上一项摘要号为906的报告称，其Ⅲ期临床试验在美国、加拿大等39个试验点共入选了60～75岁老年AML患者309例，随机将患者分为CPX-351组与“7+3”方案组，结果显示，2组患者的中位总存活时间分别为9.56、5.95个月，24个月存活率分别为31.1%和12.3%，2个月病死率分别为12.3%和21.2%，2组患者不良反应发生率比较差异无统计学意义。因此，CPX-351治疗老年AML患者呈现出了较好的疗效及低毒副作用，可能具有较好的应用前景，但需更多的临床研究来评估CPX-351治疗老年AML患者的疗效及安全性。

2.4造血干细胞移植治疗目前，造血干细胞移植被认为是AML最有效的治疗方法，尽管缓解率很高，但仍有相当比例的AML患者复发，而移植物抗宿主病是造血干细胞移植后的主要并发症[34]。国外的一项meta分析结果表明，造血干细胞移植后老年AML患者的3 a无复发生存率为35%[32]，提示造血干细胞移植是治疗老年AML患者的一种有效方案。异体造血干细胞移植具有清髓彻底、毒性强的特点，并不适合老年患者。由于减低预处理造血移植显著降低了老年患者并发症发生率，近年来被广泛应用。近年来，微移植也逐渐被认可。微移植是在患者化学治疗期间间断输注人类白细胞抗原配型不相合或不全相合的G-CSF动员后的外周造血细胞，具有不良反应小、操作简单及费用低等优点。与传统移植方法相比，由我国提出的微移植方法可使患者获得更长的无病生存期及更高的总生存率[35]，成为今后治疗老年AML患者的新策略。

3 总结与展望

老年AML患者治疗前应进行全面的综合性评估，尽可能完善细胞遗传学、分子生物学等相关检查，针对患者的不同特点制定最佳治疗策略。在治疗过程中需注意的是，老年患者的治疗不能只关注缓解率，如何提高其生活质量也同样值得关注。近年来，新型靶向药物的研发为老年AML患者带来了新的希望。同时，未来也期待有更多的深入研究，对老年AML患者如何获得更好的疗效做进一步探讨。