早产儿真菌性败血症临床分析（附16 例报告）

张 佩，夏世文，刘 勇

近年来，随着围产医学的不断发展，新生儿救治技术的提高、治疗手段的增多，存活早产儿的体质量和胎龄越来越低。 然而，与此同时真菌性败血症的发生率也呈明显的增高趋势［1］。 国外资料报道［2］，在目前新生儿重症监护室中，侵袭性真菌败血症已经成为第3 位最常见的晚发型败血症的原因。 由于自身特点，早产儿真菌性败血症更容易发生。 极低出生体重儿和超低出生体重儿的真菌性败血症发病率分别从2．6%上升至16．7%和5．5%上升至20%，真菌性败血症大概有30%病死率。 目前尚未见到国内新生儿早产儿真菌性败血症发病率资料，现分析笔者所在医院新生儿重症监护病房确诊的16 例早产儿真菌败血症临床资料。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2013 年1 月—2014 年9 月笔者所在医院共收治早产儿2345 例， 经血培养确诊真菌性败血症16 例，发病率0．6%。选取入院时间及入院日龄最接近的非败血症早产儿32 例作为对照组，入院时间及入院日龄两组之间无统计学差异。16 例真菌性败血症中男10 例，女6 例。 最小胎龄27 周，最大胎龄36 周， 平均30 周； 出生体质量最低950 g，最大3000 g，平均1595 g。 其中，极低出生体质量儿7 例， 超低出生体质量儿1 例。 12 例均为生后24 h 内入院。 16 例入院后曾行血培养检查，均为阴性，16 例均为院内获得性真菌性败血症。

1.2 原发病情况 16 例均因早产入院，8 例合并呼吸窘迫综合征，其他8 例原发病包括肺炎、 宫内感染、败血症、腹泻等，10 例给予机械通气；16 例均在真菌感染前曾使用过抗生素， 其中10 例曾应用头孢三代类广谱抗生素， 为舒普深 （头孢哌酮+舒巴坦）、 美平（美洛培南），其中4 例曾联合使用三种抗生素；所有患者感染前均曾长时间静脉营养（从入院至感染起病时，16 例中有15 例仍为部分静脉营养，平均静脉营养时间为30 d）；有血液内置管8例（单用PICC 5 例；联合PICC、UAC 和UVC1 例；联合PICC 和UVC 1 例，PICC 留置时间平均为36 d）各项高危因素发生率见表1。

1.3 统计学方法 采用SPSS 10．0 统计软件，计数资料用（%）表示，组间比较用χ2检验，以P＜0．05 为差异有统计学意义。

1.4 临床表现 出现症状的时间为生后5～36 d，平均（14±5．5）d，其中生后1 W 内起病1 例，1～4 W 起病14 例，4 W 后起病1 例。 起病时6 例仍在机械通气治疗中，表现为全身灰暗、灌注差、反应低下，其中2 例发热。 未行呼吸机治疗的10 例中，表现为频繁呼吸暂停3 例、腹胀、喂养不耐受及呕吐4 例，末梢循环灌注差、反应差1 例，发热2 例。

1.5 辅助检查

1.5.1 血小板、CRP 及1，3-β-D 葡聚糖试验（G 试验） 抗真菌治疗前血小板计数减少14 例，最低值为25×109/L，但未见明显皮肤和脏器出血表现。 13例反应蛋白增高（＞10 mg/dl），其中8 例轻中度升高（10～30 mg/dl），5 例明显增高（30～120 mg/dl），最高达114．67 mg/dl。 1，3-β-D 葡聚糖阳性为10 例，轻度升高3 例 （63．5～126 pg/ml）， 中度升高为1 例（126～378 pg/ml），5 例重度升高（＞378）。 见表1。

表1 真菌性败血症治疗前后血常规和G 实验变化

表1 真菌性败血症治疗前后血常规和G 实验变化

注：与治疗前比较，＊P＜0．05。

项目 治疗前 治疗1 W 治疗2～3 W血小板（×109） 46±32 102±30＊ 206±109＊CRP（mg/dl） 89 34＊ 4．5＊G 试验（pg/ml） 1456±378 368±102＊ 54±12＊

1.5.2 血液培养 出现症状后所有病例均同时于不同部位抽取2 份血样送检血培养，结果见表2。根据药敏实验，所有的真菌均对两性霉素B、胞嘧啶及氟康唑敏感。16 例中8 例曾行脑脊液常规、 生化及培养检查，其中所有脑脊液常规及生化均正常。 无一例脑脊液培养结果阳性。

表2 16 例新生儿真菌性败血症的病原学结果

1.6 治疗经过 全部病例出现症状和血液培养结果回报阳性后均转入隔离病房，实行专人专护。 立即拔除PICC 导管，所有患者均停用原有的抗生素，同时加用氟康唑静脉滴注（负荷量12 mg/kg，维持量6 mg/kg·d）， 并给予丙种球蛋白、 红细胞、 血小板输注、血浆等支持治疗。 有2 例使用氟康唑1 W后复查血液培养仍为阳性，更换抗生素为卡泊芬净（剂量为5 mg/kg·d），14 例对氟康唑敏感患者继续使用氟康唑治疗；氟康唑用药时间平均12 d。 治愈标准为临床症状消失且连续2 次复查血培养阴性。

2 结 果

16 例患者中12 例治愈， 出院后3 个月随访未见不良反应；3 例患者病情好转，因家属经济原因中断治疗；1 例患者因合并颅内出血（Ⅲ级）、脑白质软化疾病，患者家长担心中枢神经系统后遗症放弃治疗。

3 讨 论

新生儿真菌性败血症短期的并发症有持续感染和多个脏器功能损伤， 如真菌性肾功能不全、心内膜炎和脑膜炎等，远期并发症有中枢神经系统发育的伤残［2］。在一个包含22 个新生儿真菌败血症相关终末器官损害的队列研究的Meta 分析中［3］，作者报道了真菌感染对终末器官侵袭率的中位数为：脑膜炎（15%），脑脓肿和脑室炎（4%），眼内炎（4%），心内膜炎（4%），肾脓肿（3%），以及肝脓肿（1%）。 在早产儿获得性真菌败血症的高危因素有使用第三代头孢菌素、真菌定植、延长广谱抗生素的使用时间、高脂肪乳的肠外营养、气管插管、男性、中心静脉置管的使用天数和保留时间、菌血症、生后使用激素、胃肠道状态、H2受体拮抗剂、休克和凝血障碍等。 该研究中早产儿、低出生体重儿是真菌感染的主要对象，所有患者发病前均有广谱抗生素应用史及应用胃肠外营养，62．5%应用机械通气，50%使用PICC，进一步提示新生儿真菌性败血症的发生与上述因素有密切关系。

在所有的真菌定植部位中，胃肠道是最容易频繁受到影响并导致随之而来的全身真菌感染播散［4］。因此，在出现胃肠道症状时，注意考虑到真菌感染。本研究结果显示，新生儿真菌性败血症的首发症状主要是喂养不耐受、腹胀、频繁呼吸暂停、反应差、肤色苍灰等非特异性表现，真菌性败血症与细菌性败血症难以区别，早期诊断困难，故对于出现上述症状的新生儿应高度警惕真菌性败血症的可能，尤其是抗细菌治疗效果不佳或无效时，应考虑真菌感染并及时给予相关的实验室检查，必要时给予预防性抗真菌治疗［5］。 该研究中真菌感染的平均发病日龄为（10±5．5）d，因此对有真菌感染高危因素的新生儿可在生后1～2 W 给予抗真菌药物预防， 有研究［6］表明在NICU 中对于有真菌性败血症高危因素的早产儿选择性的预防性应用氟康唑，可以降低真菌败血症发生率，并且不增加氟康唑的耐药性。

该研究中16 例患者发病时血WBC 水平升高或正常者基本持平，少数患者下降，14 例（87．5%）患者在发病时出现PLT 降低，其中4 例出现症状前已有PLT 下降， 临床症状明显时PLT 进一步降低，有效抗真菌治疗7 d 后PLT 基本恢复正常。 提示PLT不明原因下降应警惕真菌感染，同时PLT 上升与抗真菌的疗效关系密切。 该组资料中13 例（81．25%）患者出现CRP 增高，最高114．6 mg/L，达到细菌性败血症时的增高程度，但未合并细菌感染，提示真菌性败血症时CRP 可明显增高，治疗7 d 后和14 d后CRP 水平显著下降，有统计学意义。 真菌细胞壁以1，3-β-D 糖苷键连接的葡萄糖残基骨架作为主链， 分支状1，3-β-D 状-葡聚糖残基作为侧链，当真菌进入人体血液或深部组织后，经巨噬细胞吞噬及消化处理后，1，3-β-D 葡聚糖可从细胞壁中释放出来， 从而使血液及其他体液中1，3-β-D 葡聚糖含量增高［7，8］。 真菌性败血症发病时血浆1，3-β-D葡聚糖异常升高，治疗1 W 后和2～3 W 后，1，3-β-D 葡聚糖迅速下降，差异有统计学意义，提示1，3-β-D 葡聚糖检测在新生儿侵袭性真菌感染诊断及治疗效果评价方面具有很强敏感性。虽然血浆1，3-β-D 葡聚糖检测仅提示有无深部真菌感染而不能确定感染部位，且其特异性不强易出现假阳性（特别是在患者给予血液制品治疗后再采血）； 但因其具有获取标本方便特点，故仍不失为早期诊断新生儿真菌败血症的指标，并可对其疗效和预后及时做出判断的方法。

尽管白假丝酵母菌菌曾经被认为是最常见的真菌败血症的病原体，然而，最近几年非白假丝酵母菌发生率逐渐上升。 特别是热带假丝酵母菌、光滑假丝酵母菌及近平滑假丝酵母菌［9］。 一项国外真菌性感染调查研究表明： 因为抗真菌药物长期应用，特别是唑类抗真菌药物的应用使得假丝酵母菌种类发生改变， 非白假丝酵母菌败血症发生比例上升［10］。 然而，在医院获得性真菌败血症的病原菌取决于患者自身的情况和所在地区［11］。 美国的一个研究已明显表示非白假丝酵母菌已作为新生儿真菌败血症的主要病原体。 热带假丝酵母菌是最常见的，其次是白假丝酵母菌、近平滑假丝酵母菌。 他们的研究结果支持同一地理区域的其他研究，也提示新生儿真菌败血症非白假丝酵母菌多于白假丝酵母菌［12，13］。在西班牙最大的、多个儿科组织的研究中表明，近平滑假丝酵母菌已成为最流行的真菌败血症病原体， 其次是白假丝酵母菌和热带假丝酵母菌。 在国内多个研究报道白假丝酵母菌仍是真菌败血症主要病原体，而该组研究中，笔者所在医院新生儿真菌性败血症主要是热带假丝酵母菌 （50%），其次是近平滑假丝酵母菌 （18．75%）、 奥默柯达菌（18．75%）。 热带假丝酵母菌在笔者所在科真菌性败血症占主要病原体，具体原因不明确，可能为患者接受广谱抗生素、长时间应用静脉营养及保留PICC导管因素有关，以致这些机会性致病菌发生异位和繁殖。

由于非白假丝酵母菌病原体增多和抗真菌药物耐药，提示临床要加强实验室检测水平和选择合适的抗真菌药。 目前治疗侵袭性败血症的药物分为四类［2］，一类为由多烯大环内酯组成的两性霉素B、制霉菌素、那他霉素、克霉灵及美帕曲星；一种类分为2 组，一组为单唑类（以前被称为咪唑类），包含咪康唑、酮康唑、克霉唑和益康唑；一组为三唑类，包含为氟康唑、伊曲康唑、氟咪唑、伏立康唑；另一种类为氟化嘧啶类如氟胞嘧啶、棘白素类如卡泊芬净，尽管在过去几年中有数种新型的抗真菌药物的使用，但是严重的真菌性败血症的治疗仍有一个难题。 传统上，从药理作用方面治疗新生儿侵袭性真菌性败血症局限于两性霉素B、 氟胞嘧啶和氟康唑，由于受到经济限制，国内抗真菌药物主要是氟康唑，米卡芬净和卡泊芬净是一类棘白菌素类抗真菌药， 主要是针对不耐受氟康唑及两性霉素B 患者，用于治疗中枢神经系统真菌感染。 该次研究真菌体外药敏实验提示均对氟康唑均敏感，但实际临床中，有2 例治疗效果不佳以致于更换抗生素为卡泊芬净， 提示体外药敏实验与临床治疗有时不一致。 该次研究16 例真菌性败血症治愈率为75%，随访未见明显不良反应，其原因可能为真菌败血症均为非白假丝酵母菌，而非白假丝酵母菌病死率明显低于白假丝酵母菌。

总之，新生儿真菌性败血症缺乏特异性临床表现， 对具有高危因素的早产儿应密切观察临床症状，定期监测血常规、CRP 及1，3-β-D 葡聚糖等感染指标，必要时对极低出生体重和超低出生体重儿预防性应用抗真菌药物， 避免滥用广谱抗生素，尽早建立全肠内营养， 补充益生菌和牛乳铁蛋白，减少静脉营养时间， 加强各种血液留置管的管理，减少住院时间。 从而降低新生儿真菌性败血症的发病率，提高早期诊断率，及时给予有效治疗。