致心律失常性心肌病诊疗进展

范思洋 姚焰

致心律失常性右心室心肌病（arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy，ARVC） 是临床上最常见的可致猝死的器质性心脏病。1736年意大利Lancisi描述了一个家族4代均有猝死伴心室扩大的案例。法国学者Fontain最早于1978年报道此病的存在，Marcus于1982年率先描述其伴发以左束支传导阻滞形态为特点的室性心动过速。由于此病多见于青少年且病理解剖时可见部分右心室心肌缺如，最初被误认为是心肌发育不良故而被称为致心律失常性右心室发育不良（arrhythmogenic right ventricular dysplasia，ARVD）。但随后共识是右心室肌进行性非缺血性萎缩，以部分心肌被纤维-脂肪组织替代、右心室扩大、室壁变薄、室壁瘤为主要病理表现导致左束支传导阻滞形态的室性心动过速或期前收缩[1-2]。2008年Sen-Chowdhry等[3]报道了一组主要累及左心室的致心律失常性心肌病（left dominant arrhythmogenic cardiomyopathy，LDAC），证实了ARVC不仅限于右心室。因此，2011年HRS和EHRA制定的离子通道病和心肌病基因检测共识[4]中增加了致心律失常性心肌病（arrhythmogenic cardiomyopathy，ACM）这一名称，迅速被广泛接受。

1 分子遗传机制

ACM通常是一种主要由编码桥粒蛋白的基因突变引起的常染色体显性遗传性疾病，超过半数以上的患者都够检测到携带一个或多个桥粒基因突变，这些基因包括PKP2、DSP、DSG2、DSC2和JUP，其中PKP2基因是其主要突变基因，占总突变的25%～40%[4]。但在儿童和青少年患者中，DSP基因突变占主导地位，这可能是由于DSP患者发病年龄较早[5]。中国人群各突变基因比例与国外相似，携带PKP2基因突变的比例为42%，其次为DSG2（11%）、DSP（6%）和DSC2（3%），JUP突变较为罕见[6]。有一些特殊表型的ACM呈常染色体隐性遗传，如JUP突变引起的Naxos病和DSP突变引起的Carvajal综合征。目前报道与ACM相关的致病基因共有18个，致病突变有630个[7]。但只有60%的患者检测出至少一个致病基因突变，而携带桥粒基因突变的儿童只有40%满足临床确诊标准[8]，此外在5%的扩张性心肌病患者中也发现携带桥粒基因突变[9]。因此，ACM表型多样以及不完全外显，使得致病基因的识别和判定较为困难。

不同基因突变导致不同的临床表型和风险。携带Pkp2基因突变患者首发持续性室性心动过速/心室颤动较早，发生左心室功能障碍的比例较低[9]。但其发生室性心动过速的比例较高，且可诱发的室性心动过速频率通常＞200次/min[11]。病理检查发现其纤维脂肪浸润通常发生在右心室和左心室侧后壁中层[12]。DSG2突变患者约25%患者累及左心室，持续性室性心动过速的发生率只有8%，纯合突变的患者右心室和左心室功能受损更严重[13]。DSP突变患者约40%发生左心室功能障碍，13%发生心力衰竭，心源性猝死比例也是最高的，占桥粒基因突变猝死总人群的11%[10]。携带PLN突变的患者发病年龄较晚，但左心室功能障碍和心力衰竭的比例较高[10]。LMNA突变基因携带者会出现心脏传导异常[14]。TTN突变基因携带者约有46%出现室上性心动过速，64%出现心脏传导异常，相对于桥粒基因突变携带者预后较好[15]。

2 病理生理机制

ACM病理生理机制主要是心肌细胞丢失、纤维化、脂肪生成、炎症和心律失常等。心肌细胞丢失是导致心室壁变薄的主要原因。对30例ACM患者的心脏进行组织学评估发现心肌细胞死亡，周围出现斑片状炎症和纤维脂肪替代，导致实质性萎缩[16]。纤维化是心肌细胞损伤的常见反应。但目前纤维组织聚集在心肌细胞损伤处的机制仍不明确，有些研究认为TGFβ信号通路在此发挥重要作用，TGFβ通过增加细胞外基质蛋白和基质金属蛋白酶组织抑制剂的表达以及直接抑制分解细胞外基质的基质金属蛋白酶的表达来刺激纤维增生[17]。组织学上脂肪细胞替代心肌细胞是ACM的标志性特征[16]。值得注意的是，这种脂肪是由脂肪细胞浸润引起，而不是其他类型细胞（如心肌细胞）中的脂滴[18]。研究显示脂肪细胞的来源多样，如第二生心区祖细胞和间充质样祖细胞等[19]。目前研究的重点在于心肌细胞能否分化为脂肪细胞。心肌细胞是心脏中表达桥粒蛋白最多的细胞，如果心肌细胞是脂肪细胞的来源，可能是心肌细胞自分泌导致的，如果心肌细胞不是脂肪细胞的来源，可能心肌细胞旁分泌导致其他细胞分化为脂肪细胞，旁分泌将为ACM分子诊断提供基础。炎症在ACM中明显增高[16]，但许多心肌坏死或心肌病都会出现相似表型，因此在ACM中特异性不高，可能是组织损伤后的反应。典型WNT信号通路是ACM病理生理机制中最重要的通路[20]。β-连环蛋白是该通路的关键性蛋白，其可以进入细胞核内，通过TCF-LEF转录因子家族共同激活靶基因，从而导致细胞增殖。当WNT通路被抑制，则发生细胞凋亡、纤维化、脂肪生成和炎症反应等。GSK3β可磷酸化β-连环蛋白，促进其泛素化降解[21]。

致死性心律失常是ACM最严重的表型。虽然也有自律性和触发机制，但ARVC室性心动过速主要是折返性机制所致[22]。我们对32例患者的标测结果发现[23]，尽管绝大多数室性心动过速为折返性，但仅有4例在消融成功的区域记录到舒张中期电位，提示大多数为较小折返，其他的研究也有类似结果。另外，相当多的病例表现出一个折返环多出口的现象，也不排除有多个小折返环聚积的可能性[22]。近年研究显示，ARVC的室性心动过速病灶往往适于外膜侧，其主要证据是在外膜侧消融往往更快奏效，以及同样的双极标测在内膜可能几乎未见低电压区但外膜侧则可见明显的低电压区以及延迟电位区。我们的研究表明其室性心动过速的病灶存在特定的好发区域，依次主要集中在游离壁近基底部、下后壁近基底部和心尖部等，此外也见于右心室流出道以及前壁等部位[23]。此发现的意义在于，既然室性心动过速的病灶相对集中并有限，理论上就存在被彻底消除的可能性，即使难度较大以及病变进展而需要多次消融。此外早期“隐匿期”（心脏结构无明显改变）也会出现室性心律失常。研究发现敲除小鼠的Pkp2基因后，钠离子通道Nav1.5的表达下降，钠电流密度减小，接着在人组织中也得到验证。而部分组织钠电流减小也会导致缓慢传导，为室性心律失常提供基质，编码Nav1.5的SCN5A基因突变也会出现ACM表型[24]。此外有研究认为钙处理的功能失调也与室性心律失常相关。功能性研究发现，Pkp2敲除的心肌细胞出现钙瞬变幅度增加，时间延长，早期和延迟后除极事件增加，更易诱发室性心律失常[25]。此外RyR2和PLN基因突变也会导致ACM表型，它们编码调控钙处理的蛋白[7]。

3 ACM心律失常新认识

3.1 房性心律失常 除了典型的室性心律失常外，越来越多的研究发现ACM患者可出现房性心律失常。美国约翰霍普金斯ACM注册研究发现中位随访5.78年后，248例患者中有14%患者出现一种或多种房性心律失常，患者发生房性心律失常的平均年龄为（43±14）岁，其中心房颤动最为常见，占80%左右。年长和男性是发生心房颤动的危险因素。而心房颤动患者预后较差，死亡和心力衰竭风险较高，此外植入式心律转复除颤器（implantable cardioverter defibrillator，ICD）误放电次数较高[26]。我们团队在249例的中国大样本ACM队列中发现，中国ACM患者合并一种或多种房性心律失常的比例为15%，平均年龄为（38±15）岁，男性比例为75%。与欧美人群不同的是，心房扑动、高血压和右心房扩大是心房颤动的危险因素[27]。进一步研究发现，携带致病基因突变的患者右心房扩大比例较高，但房性心律失常的发生以及心房结构的改变对ACM长期预后并没有明显影响[28]。

3.2 缓慢性心律失常 缓慢性心律失常通常只在携带特定基因突变的ACM患者中出现，如LMNA和TMEM43突变等。但没有学者系统性地研究缓慢性心律失常在整个ACM人群中的比例、临床特征、治疗和预后等。我们团队纳入了阜外医院1995年至2017年522例ACM患者，通过分析心电图发现缓慢性心律失常占32.4%，平均发病年龄为（40±15）岁，男性比例较少（32.7%）。在所有缓慢性心律失常中，室内传导阻滞最为常见（69.8%），房室传导阻滞次之（33.1%），接着是病态窦房结综合征等。但伴或不伴缓慢性心律失常的患者，两组生存曲线并没有明显差异。多因素分析显示女性、左心房直径＞40mm和NYHAⅢ/Ⅳ是该亚组患者死亡和心脏移植的危险因素。13.6%的患者接受器械植入，14例患者植入永久起搏器，8例患者植入ICD，1例患者植入心脏再同步化治疗除颤器（CRTD）[29]。一项200例ACM患者尸检发现希氏束及其束支有很高的比例发生纤维脂肪浸润（68%），这也为缓慢性心律失常的发生提供病理基础[30]。

4 展望

尽管对ACM发病机制的理解在不断加深，但是ACM仍有30%患者未找到致病基因，而且其表型多样以及不完全外显。因此ACM是一个很复杂的疾病，单靠基因突变还是不能满足其诊断需求，诊断仍然需要结合其临床症状、病史、影像学、分子生物学和遗传学等。ACM是心脏性猝死和遗传性心律失常的重要原因。目前治疗主要是经验性的，目的是预防致死性心律失常和延缓心力衰竭进展。因此，了解驱动其病理机制的基本特征是制定有效治疗方法的基础。GSK3β抑制剂SB216763在ACM斑马鱼和小鼠模型上都得到了很好的效果，能明显改善其表型，延长其生存时间，是未来治疗的发展方向[31-32]。此外，ACM另一种治疗方向是通过肾素-血管紧张素-醛固酮系统靶向重塑心脏。BRAVE研究[33]正在开展，旨在研究雷米普利治疗和延缓ARVC表型的作用。未来有望进一步提高患者的生存率，补充药物治疗的空白。