心力衰竭药物治疗进展

杨杰孚

美国著名心血管病学专家Braunwald教授曾认为，过去的半个世纪心血管疾病的预防、诊断和管理进步明显，只有心力衰竭（简称心衰）领域是个例外。的确，无论发达国家还是我国，心衰的患病率和死亡率仍居高不下。虽然射血分数降低性心衰（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）的药物治疗取得令人瞩目的成绩，但生存率仍较差，且射血分数保留性心衰（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）和急性心衰的药物治疗突破有限。近几年来心衰药物治疗领域涌现出不少新进展，在这个心血管疾病最后的战场上，它们的表现令人期待。

1 血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（angiotensin-receptor neprilysin inhibitor，ARNI）

慢性心衰的治疗自上世纪八九十年代以来有了重大转变，从改善血流动力学到改善心脏的生物学特性。神经内分泌系统的长期激活被认为是导致心衰发生、发展的病理基础，遵循这一思路，心衰治疗从传统的“强心、利尿、扩血管”转为抑制神经内分泌系统，涌现出血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）、血管紧张素受体拮抗剂（angiotensin receptor blocker，ARB）、β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂，而ARNI成为这一领域又一崛起的“明星”。脑啡肽酶是一种中性内肽酶，降解几种内源性血管活性肽，包括利钠肽、缓激肽和肾上腺髓质素。ARNI有ARB和脑啡肽酶抑制剂双重作用，能抑制脑啡肽酶，升高这些物质的水平，对抗神经内分泌过度激活导致的血管收缩、水钠潴留和心脏重构，代表药物是沙库巴曲缬沙坦钠。

1.1 用于HFrEF PARADIGM-HF研究显示，与依那普利相比，沙库巴曲缬沙坦钠使HFrEF的心血管死亡和心衰住院风险降低20%，包括心源性猝死降低20%[1]。另有荟萃分析发现与ACEI/ARB相比，ARNI改善HFrEF的左心室体积、纽约心功能分级和6min步行距离[2]。2016年的欧洲心衰指南[3]和2017年的美国心衰指南更新[4]都明确推荐ARNI用于HFrEF。中国共有16家中心、353例HFrEF患者参与PARADIGM-HF研究，中国亚组分析显示，与依那普利相比，沙库巴曲缬沙坦有减少心血管死亡或心衰住院复合终点的趋势（HR=0.95，95%CI：0.63～1.44）。在减少首次全因住院和首次心血管原因住院方面，中国亚组结果与整体人群结果趋势一致[5]。因此《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》也明确推荐ARNI，对于纽约心功能分级Ⅱ～Ⅲ级、有症状的HFrEF患者，若能够耐受ACEI/ARB，推荐以ARNI替代ACEI/ARB，以进一步减少心衰的发病率及死亡率（Ⅰ，B）[6]。

1.2 用于急性心衰 2019年公布的两项针对住院急性失代偿心衰患者的重要研究均支持急性HFrEF患者血流动力学稳定后尽早起始ARNI治疗，耐受性和安全性良好。TRANSITION研究结果显示随机化后第10周时，出院前起始治疗组和出院后起始治疗组沙库巴曲缬沙坦钠使用剂量达到200mg 2次/d的患者比例相当，86%的患者持续使用药物2周以上；约半数HFrEF患者达到了沙库巴曲缬沙坦钠目标剂量（200mg 2次/d）；两组的不良事件发生率和因此停药的患者比例相似[7]。研究表明急性HFrEF患者住院早期起始或出院后不久开始使用沙库巴曲缬沙坦都是可行的，总体上耐受性良好。PIONEER-HF研究将患者随机分配到沙库巴曲缬沙坦组（目标剂量200mg 2次/d）或依那普利组（目标剂量10mg 2次/d），结果显示沙库巴曲缬沙坦钠组N末端利钠肽前体（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP） 降幅大于依那普利组（-46.7%比 -25.3%，P＜0.001）；早在第 1周沙库巴曲缬沙坦钠组的NT-proBNP就开始明显降低；两组不良反应发生率无统计学差异；沙库巴曲缬沙坦钠组严重临床事件复合终点（死亡、心衰再入院、植入左心室辅助装置或列入心脏移植名单）较依那普利组减少46%[8]。

1.3 用于HFpEF PARAMOUNT研究显示与缬沙坦相比，沙库巴曲缬沙坦钠可显著降低左心室射血分数≥45%患者治疗12周时的NT-proBNP水平[9]；改善治疗36周时的整体圆周应变，一个反映左心室心肌形变能力的指标[10]。以心血管死亡和心衰入院为终点的PARAGON-HF研究[11]即将公布结果，我国也参与其中[12]，相信沙库巴曲缬沙坦钠能否用于HFpEF将有答案。

还有为数众多的临床试验正在进行中，涵盖心衰、高血压病和心肌梗死等人群[13]，将帮助我们进一步明确ARNI的作用机制、适用范围和剂量选择，也必将进一步促进针对利钠肽家族和中性内肽酶的研究和相关药物开发。

2 钠葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（Sodium Glucose Cotransporter 2 inhibitor，SGLT2i）

糖尿病是心衰发生和预后不良的危险因素，但长期以来受到的关注不及糖尿病与动脉粥样硬化性疾病。SGLT2参与肾小管（近端小管）对钠和葡萄糖的重吸收，其抑制剂能增加葡萄糖和钠经尿液排泄，进而降低血糖，最初作为口服降糖药开发，此后其在心血管方面的独特作用逐步被发现。SGLT2i对心血管的保护独立于降糖，除了通过渗透性利尿降低血压，减轻心脏的前后负荷，还可能改善左心室壁张力和心肌能量代谢，但确切机制仍不明确。EMPA-HEART Cardiolink-6研究通过心脏核磁发现恩格列净可降低既往心肌梗死或血运重建的糖尿病患者的左心室质量分数，可能促进心室重构逆转[14]。

2.1 随机对照研究（randomized controlled trial，RCT） （1）EMPA-REG OUTCOME研究显示恩格列净能降低有心血管疾病风险的2型糖尿病患者的主要心血管事件（major adverse cardiac events，MACE，包括心血管死亡、非致命心肌梗死和非致命卒中）风险14%，心衰住院风险降低35%，全因死亡降低32%[15]。（2）CANVAS研究显示卡格列净降低MACE 14%，降低心血管死亡或心衰住院风险22%[16]，降低合并心衰的2型糖尿病患者的心血管死亡或心衰住院风险 39%[17]。（3）DECLARE-TIMI 58 研究显示达格列净降低心血管死亡或心衰住院风险17%，但不减少心血管死亡和MACE风险[18]。亚组分析显示达格列净降低HFrEF患者心血管死亡风险45%，减少心衰住院36%[19]。针对这些研究的荟萃分析发现仅在有动脉粥样硬化性疾病的人群中SGLT2i降低MACE风险11%；无论是否伴有动脉粥样硬化性疾病或心衰SGLT2i均降低心血管死亡或心衰住院风险23%；SGLT2i降低肾脏疾病恶化风险45%，且基线肾功能差的患者获益更明显[20]。

2.2 真实世界研究 来自美国四大医疗报销数据库的OBSERVE-4D研究发现与其他非SGLT2i降糖药相比卡格列净降低总体人群心衰住院风险61%、降低确诊心血管疾病人群心衰住院风险56%，与其他SGLT2i的结果基本一致[21]。CVD-REAL研究人群来自亚太、中东和北美不同地区，27%入组患者合并心血管疾病，结果显示与其他口服降糖药相比，SGLT2i可降低死亡或心衰再住院风险40%，无论是否伴有心血管疾病[22]。

上述结果提示SGLT2i可同时用于心血管疾病的二级预防和一级预防。研究也在探索将SGLT2i的角色从“降糖药”转变为“心血管药物”，动物模型研究显示SGLT2i对非糖尿病性心肌病有心脏保护作用[23]，恩格列净能改善非糖尿病心衰动物的心肌重构，增强其收缩功能[24]。评估达格列净用于慢性HFrEF患者的DAPA-HF研究也正在进行中[25]。SGLT2i在临床中的应用日渐广泛，其不良反应不容忽视，主要包括女性轻中度泌尿生殖系统感染、酮症和远端肢体截肢等，用药初期肾小球滤过率可轻度下降，限制了其在肾功能不全患者中的使用，长期用药的心血管安全性也有待深入评价。

3 其他药物

3.1 氯苯唑酸（Tafamidis） 心肌淀粉样变既往被认为是心衰的一种“少见”病因，近年来发现其在老年心衰人群中并不少见，很可能是HFpEF的重要病因之一。甲状腺素运载蛋白型淀粉样变（transthyretin amyloidosis，ATTR）是其中很重要的类型，由甲状腺素运载蛋白四聚体异常沉积所致，老年、HFpEF（非高血压患者）、肥厚型/限制型心肌病心衰患者需注意筛查。氯苯唑酸通过与甲状腺素运载蛋白结合，抑制四聚体形成和沉积。RCT研究发现氯苯唑酸降低全因死亡30%，减少心血管住院32%[26]。2019年美国食品药品监督管理局批准氯苯唑酸用于ATTR心肌病。

3.2 Omecamtiv mecarbil传统正性肌力药物通过增加细胞内Ca2+浓度提高心肌收缩力，但也同时增加心肌耗氧量，还有诱发心律失常的风险，不降低甚至增加死亡率。Omecamtiv mecarbil是肌球蛋白激动剂，与心肌肌球蛋白ATP酶催化区结合，促进其快速转换至可强力结合肌动蛋白的状态和肌球蛋白-肌动蛋白横桥的形成，延长心肌收缩时间和每搏输出量，但不会使细胞内瞬时性Ca2+增高和心肌耗氧量增加。2期临床试验COSMIC-HF研究结果显示与安慰剂相比，Omecamtiv mecarbil可增加心脏的收缩时间和每搏输出量，降低心率、NT-proBNP和左心室容积，且安全性和耐受性良好[27]。3期临床试验GALACTIC-HF尚在进行中，预计入组8 000例慢性HFrEF患者[28]。

3.3 基因治疗 细胞内Ca2+水平失衡是心脏收缩和舒张功能异常的一个重要机制，参与Ca2+转运的蛋白是心衰治疗靶点之一，其中的肌浆网Ca2+-ATP酶（sarcoplasmic/endoplasmic reticulum calcium ATPase 2a，SERAC2a）参与胞浆与肌浆网之间Ca2+转运，对维持Ca2+浓度稳定至关重要。部分研究显示SERAC2a基因治疗能降低心血管事件风险[29-30]，2期临床试验虽未能证实其降低心衰住院或急诊治疗风险[31]，但随着转入技术进步前景仍可观。还有针对其他一些蛋白的基因治疗手段，均处于研究阶段[32]，基因治疗面临的主要问题一是人体免疫排斥，二是治疗效果随时间推移逐渐下降，疗效的持久性难以保证，此外现有的基因转入技术均是有创操作。

3.4 其他 （1）长非编码RNA（long noncoding RNA，lncRNA），顾名思义，不转录为蛋白质，却广泛参与基因表达调控，很多研究试图通过干预这类RNA改善心肌细胞功能、延缓纤维化和心肌重构。（2）炎症反应被认为是除神经内分泌系统之外导致心肌重构和细胞凋亡的另一重要机制，与包括心衰在内的多种心血管疾病密切相关，调控炎症“瀑布”中关键因子的作用是心血管药物治疗的一个方向，包括白细胞介素1、6、11以及Cardiotrophin-1等。CANTOS研究证实白细胞介素1b的单抗canakinumab可降低陈旧性心肌梗死患者心血管事件风险[33]。（3）一氧化氮产生减少和利用障碍与心衰相关，作用于一氧化氮-环磷酸鸟苷-蛋白激酶G信号通路的药物一直被寄予厚望，遗憾的是，松弛素的RELAX-AHF-2研究[34]、可溶性鸟苷酸环化酶激动剂维利西呱的SOCRATES-REDUCED研究[35]和无机亚硝酸盐吸入的INDIE-HFpEF研究[36]均未获得预期的阳性结果。

综上，心衰的药物治疗手段日新月异，但仍然任重道远。在新的历史时期，面对新的疾病谱和越来越老化的人群，需要深入疾病的病理生理机制，开发“靶向药物”，特别是HFpEF患者高度异质，更需要根据表型施治；同时需要探索个性化的“精准治疗”方案。当然，这些都要建立在以指南为导向的疾病管理基础上，积极推广心衰指南，促进各地区、各级医院心衰治疗的规范化、标准化和长期化，才能使这些药物的益处真正惠及每一位心衰患者。