抑郁症治疗的研究进展评述

高雅雯

摘要：抑郁症是一类发病率较高的精神疾病。虽然抑郁症的精神病理学机制尚未阐明，但单胺类氧化酶抑制剂和三环类药物抗抑郁效果的偶然发现极大促进了抑郁症的治疗和抑郁症发作机制的研究。而后推出的同样靶向单胺能神经系统的第二代抗抑郁药物因具有更好的安全性和耐受性，进一步革新了抑郁症的治疗方式。正在研发的以快速抗抑郁药物氯胺酮为基础的靶向谷氨酸能系统的药物，有望成为第三代抗抑郁药。电休克疗法、认知行为疗法等也被证明对抑郁症治疗有效，可作为抑郁症治疗的辅助措施或替代措施。

关键词：抑郁症;抗抑郁药;心理治疗;躯体治疗;氯胺酮

中图分类号：F24文献标识码：Adoi：10.19311/j.cnki.1672-3198.2019.05.037

抑郁障碍（depressive disorder）通常称为抑郁症，是一类情绪障碍，是一种非常流行的精神疾病——世界卫生组织估计全世界约有1.21亿人受抑郁症困扰。抑郁症的症状复杂，涉及广泛的神经系统功能，并受多种环境因素和遗传因素影响。

虽然我们对抑郁症发生的机制不甚了解，但却发展出了一些有效的抑郁治疗方式，如第一代抗抑郁药物——三环类药物和单胺类氧化酶抑制剂，以氟西汀为代表的第二代抗抑郁药物，还有一些非典型抗抑郁药物。另外，氯胺酮快速抗抑郁效果的发现，也提供了具有潜力的研發方向。另一方面，非药物治疗，如心理疗法，电休克治疗，对抑郁症也有一定的疗效。

本文主要基于抑郁症治疗相关的一些综述、临床应用指南等文献，对各种治疗方式的疗效机制、副作用、疗效比较、临床使用推荐、发展历史和研究方向等内容进行介绍。

1抑郁症的类型与特点

根据美国精神病协会出版的《精神障碍诊断及统计手册》第五版（DSM-V），抑郁症的诸多类型中最常见和最典型的类型为重性抑郁障碍，其他还包括破坏性心境失调障碍、持续性抑郁障碍或恶劣心境、经前期烦躁障碍、物质/药物所致的抑郁症、由于其他躯体疾病所致的抑郁症、其他特定和未特定的抑郁症。抑郁症的共同特点是存在悲哀、空虚或易激惹心境，并伴随躯体和认知改变，显著影响到个体功能。各具体类型间的差异是病程、时间或假设的病因。

在DSM-IV中，双相及相关障碍也被归为抑郁症，但在DSM-V中被从抑郁症中分离出来。近些年已经有一些治疗双相障碍的药物上市，如Vraylar，Saphris，Stavzor，它们不在本文的讨论之内。本文主要关注抑郁症——尤其是重性抑郁障碍的治疗方式。

2抑郁症的临床疗法

2.1第一代抗抑郁药物

20世纪50年代被认为是精神药理学的“黄金十年”，主要表现为多种有效治疗精神疾病的药物的发现和临床引入，其中影响最深远的是异丙嗪（Iproniazid）（1957年）和丙咪嗪（imipramine）（1956）抗抑郁效果的发现。异丙嗪是一种曾用于治疗结核病的单胺氧化酶抑制剂（Monoamine oxidase inhibitors，MAOIs），被偶然发现可以明显缓解患抑郁症的结核病人的抑郁症状，丙咪嗪为首个三环类抗抑郁药物（tricyclic antidepressants，TCAs），其抗抑郁效果也是偶然发现的。异丙嗪和丙咪嗪分别衍生出了单胺氧化酶抑制剂抗抑郁药物家族和三环类抗抑郁药物家族，两者的发现极大地促进了精神药理学的发现以及对抑郁症的认识，为抑郁症患者提供了一种有效的临床治疗方式。

单胺类氧化酶可催化单胺类神经递质的氧化，从而使它们失活，以及最后被降解。因此单胺类氧化酶抑制剂可以提高大脑中单胺类神经递质的水平，该生理效果被认为是该类药物抗抑郁效果的疗效基础，三环类药物的神经系统活性较为广泛，包括但不限于提高突触间单胺类神经递质的水平。结合后续的一些神经科学研究，科学家们提出了单胺类假说：神经突触间单胺类神经递质—5-羟色胺或去甲肾上腺素的缺乏降导致了抑郁症的发生。

目前常用的单胺类氧化酶抑制剂有：苯乙肼，强内心百乐明，异唑肼，吗氯贝胺。常见的三环类抗抑郁药物有阿米替林，去甲替林，普罗替林，丙咪嗪，去甲丙咪嗪，多虑平，三甲丙咪嗪。单胺类氧化酶抑制剂的副作用主要包括高血压危象，五羟色胺综合征，对心血管的影响，体重增加、性功能副作用等。三环类抗抑郁药的副作用主要包括对心血管的影响（包括心律失常），抗胆碱能副作用，体重增加等。单胺类氧化酶抑制剂和三环类抗抑郁药物与第二代抗抑郁药物疗效相同，起效也都比较缓慢——服用两周后才有抑郁症状的缓解，但单胺类氧化酶抑制剂和三环类抗抑郁药物的副作用更大，安全性和耐受性更差，因此目前已较少使用。不过，当第二代抗抑郁药物治疗无效时，可以尝试使用单胺类氧化酶抑制剂和三环类抗抑郁药物进行治疗。研究表明单胺类氧化酶抑制剂对于不典型抑郁症患者特别有效，可用于也仅限于用于其他多种药物治疗无效的患者。

2.2第二代抗抑郁药物

主要基于偶然发现的有效抗抑郁的单胺类氧化酶抑制剂的疗效基础和其他相关研究，科学家认为5-羟色胺或去甲肾上腺素的缺乏导致了抑郁症的发生。基于该单胺类理论， 20世纪80年代后期科学家根据理性设计和定向设计流程——即遵循预先计划的策略，寻找能够作用于特定生物大分子（在这里为5-羟色胺再摄取运输蛋白）上特定位点的药物——研发出了有效抗抑郁的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs）。氟西汀是首个SSRI，由美国公司Eli Lilly合成和开发，被认为是这一抗抑郁药家族的原型分子，由于其更好的安全性和耐受性，成为世界上使用最广泛的抗抑郁处方药。氟西汀治疗抑郁症的巨大成功使5-羟色胺再摄取抑制剂家族快速发展，科学家进而研发出了另外一个单胺类再摄取抑制剂家族——5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（Serotonin norepinephrine reuptake inhibitors）。SNRIs和SSRIs通过与突触前单胺类递质转运蛋白结合，抑制脑内去甲肾上腺素和/或5-羟色胺的再摄取，因此它们同单胺类氧化酶抑制剂一样，可提高单胺类神经递质在突触间的水平。

目前常用的SSRIs包括：氟西汀，舍曲林，帕罗西汀，氟伏沙明，西酞普兰和艾司西酞普兰。 常用的SNRIs包括：文拉法辛，去甲文拉法辛，和度洛西汀。SSRIs整体耐受性较好，但是具体药物的副作用有差异方面，也即不同SSRIs有不同的副作用谱。SSRIs的副作用主要包括恶心呕吐等胃肠道不适反应，激动/失眠，性功能副作用，體重增加等。SNRIs最常见的副作用与 SSRIs相同，包括恶心和呕吐，性功能障碍，失眠和激动;与 SSRIs一样，这些副作用会随着治疗进行而消退。

虽然有一些研究表明MAOIs、TCAs、SSRIs、SNRIs在不同药物类型方面，以及同一类型不同药物方面有疗效间的差异，但大量的比较研究整体上没有发现在这些方面上的明显差异。而基于第二代抗抑郁药物（SSRIs和SNRIs）具有比第一代抗抑郁药物（单胺类氧化酶抑制剂和三环类抗抑郁药物）具有更好的安全性和耐受性，因此使用更为广泛，常被推荐用于急性期的初始治疗。

2.3非典型抗抑郁药

虽然具有更好的安全性和耐受性，第二代抗抑郁药物的副作用还有待进一步改善，这是抗抑郁药物研发的一个方向。此外，相当一部分患者未能对现有的典型抗抑郁药物疗法（第一代药物和第二代药物）作出良好反应，并被称为“难治型抑郁症”或者“治疗抵抗型抑郁症”。因此，研发治疗难治型抑郁症的药物是抑郁症疗法的一个重要研究方向，其中一个策略是使用非典型抗抑郁药物。

非典型抗精神病药物喹硫平和阿立哌唑被研究证明对难治疗抑郁症患者能起到疗效，因此被美国食品和药物管理局批准用于重性抑郁症的辅助治疗。喹硫平是5-HT 2A和多巴胺D2受体拮抗剂。阿立哌唑对5-HT 1A和D2受体具有部分激动活性，并对5-HT 2A受体具有拮抗活性。因此，两者的生理活性与典型抗抑郁药的有较大不同。

另外几个非典型的抗抑郁药物是安非他酮，阿戈美拉汀，维拉佐酮，依匹哌唑。安非他酮除具有去甲肾上腺再摄取抑制活性外，还有多巴胺再摄取的弱抑制活性。阿戈美拉汀为褪黑素受体1（MT1）和MT2的激动剂，且对5-HT 2C受体具有拮抗活性。凭借其创新的褪黑激素作用模式，它被认为对睡眠质量有积极疗效——失眠通常是抑郁症的共病。维拉佐酮既类似于SSRI药物，又对5-HT 1A受体有部分激动作用。依匹哌唑是多巴胺D2受体的部分激动剂，并被归为5-羟色胺-多巴胺活性调控剂类别。

2.4其他躯体治疗方案

除药物治疗外的其他躯体治疗方式包括电休克治疗、经颅磁刺激治疗、迷走神经刺激。

电休克治疗是所有抗抑郁治疗中，有效率和缓解率最高的治疗，70%-90%的患者病情有改善。因此，难治型抑郁症患者可考虑使用电休克疗法。电休克疗法对一些严重抑郁症患者特别有效，可作为初始治疗方案。ECT治疗的副作用包括认知损害和遗忘等，一般在治疗结束后恢复。因此，电休克疗法整体上较为安全。

经颅磁刺激治疗利用特殊设计的磁线圈，放置在头部附近，通过产生快速变化的强磁场， 对大脑进行电刺激。其抗抑郁疗效存在争议，总结而言，可能有轻度到中度的治疗效果。该疗法的耐受性很好。

迷走神经刺激可能有远期效果而被批准用于难治性的抑郁症患者。没有资料证实它有快速的效果，因此不能用于抑郁症的急性期治疗。迷走神经刺激可作为其他抗抑郁治疗的辅助措施。

2.5心理治疗

心理治疗包括接受和承诺疗法，认知疗法，认知行为疗法，人际关系疗法和心理动力疗法等。

认知行为治疗，人际心理治疗，行为心理治疗，都对抑郁症有确定的疗效。其他类型心理治疗的证据少。有一些比较研究表明认知行为治疗和第二代抗抑郁药物具有相似疗效，而副作用可能更低，此外，使用认知行为治疗所报告的抑郁复发率低于第二代抗抑郁药物治疗。因此，尽管第二代抗抑郁药物通常是针对抑郁症患者开出的初始治疗方案，CBT依旧可作为初始治疗的合理疗法，并应该被认为是可用的第二代抗抑郁药物的替代治疗方法。

2.6补充和替代疗法

补充和替代疗法包括ω-3脂肪酸，S-腺苷-L-蛋氨酸，圣约翰草，等等。

圣约翰草是一种广泛用于治疗抑郁症状的植物。总体而言，虽然有不少证实圣约翰草对轻度到中度抑郁症有效，但对重症患者的疗效结论不一，有大型研究表明其与安慰剂相比没有差别。另外，圣约翰草的有效成分未知。综上，并不建议用圣约翰草作为抑郁症的治疗方式。S-腺苷-L-蛋氨酸的治疗效果存在争议，当前证据不足以支持用作抑郁症的治疗措施。一般建议把 ω-3 脂肪酸作为心境障碍的辅助治疗，因为它的保健作用确切。

3谷氨酸能靶向的抗抑郁药物的研发

谷氨酸能靶向的抗抑郁药物研究基础源于NMDA受体阻断剂氯胺酮抗抑郁效果的发现。氯胺酮是一种自20世纪60年代以来一直供人类使用的麻醉剂，同时也是毒品“K粉”的主要成分，它于2000年被报道能在治疗后数小时内引起抑郁症核心症状的明显临床改善; 这是一个意想不到的重要发现，这一发现也引发了工业界和学术界的大力研究，以了解谷氨酸信号在抑郁症病理生理学中的作用并用于开发新的治疗方法。

胡海岚于2018年发表的两篇文章揭露了抑郁症发生的一种崭新机制——大脑外侧缰核的簇状放电是抑郁症发生的充分条件，以及与该机制相关的氯胺酮抗抑郁疗效的生理机制——氯胺酮的起效原因正是有效阻止了外侧缰核的簇状放电。外侧缰核是大脑的“反奖励中枢”，被为介导了人的大部分负面情绪。外侧缰核的异常放电依赖于该区域的NMDA受体，而氯胺酮正是该受体的阻断剂，实验表明氯胺酮确实抑制了外侧缰核的簇状放电，使小鼠抑郁症状缓解。胡海岚团队还发现外侧缰核区域的T型钙通道（T-VSCCs）对神经簇状放电也发挥着重要作用，在该区域阻断该离子通道也产生了快速抗抑郁的效果。因此T型钙通道可作为一个崭新的抗抑郁药物研发的靶点。

氯胺酮抗抑郁效果的快速性，表明谷氨酸能系統异常对抑郁的发作起了关键作用。研究还发现其对难治型抑郁症有不错的疗效。目前阻碍靶向谷氨酸能系统的药物的临床使用的难题主要是安全性——氯胺酮是一种毒品。一些靶向谷氨酸能系统的研究药物已经进入临床试验，有望为抑郁症的治疗带来巨大突破。

4总结与讨论

最早发现的抗抑郁药物为异丙嗪和丙咪嗪，分别导致了单胺类氧化酶抑制剂家族和三环类抗抑郁药物家族的发展，革新了抑郁症的治疗。而5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs），5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）以更好的安全性和耐受性，进一步推动了抑郁症的临床治疗，被推荐为治疗抑郁症的初始治疗方案。除药物治疗外，还有其他一下有效的抑郁症治疗方式，比如电休克疗法、认知行为疗法，可以作为抑郁症治疗的辅助措施或替代措施。

当前的药物治疗有一些局限性，主要在于起效缓慢和对不少抑郁症患者无效。解决难治性抑郁症的一个策略是研发和使用非典型抗抑郁药物。另外，NMDA受体的阻断剂——氯胺酮的快速抗抑郁效果的发现及相关研究，不仅提供了崭新的抗抑郁疗法，也极大的促进了抑郁症发作机制的病理学研究，靶向谷氨酸能的药物有望成为第三代抗抑郁药，解决当前药物在起效时间、有效性等方面存在的问题。

参考文献

[1]Diagnostic Statistical Manual of Mental Disorders[M].American Psychiatric Press，Washington，DC，2000.

[2]American Psychiatric Association： Practice Guideline for the Treatment of Patients with Major Depressive Disorder[Z].2010.

[3]Qaseem，A.，Barry，M.J.，Kansagara，D.& Clinical Guidelines Committee of the American College of，P.Nonpharmacologic Versus Pharmacologic Treatment of Adult Patients With Major Depressive Disorder： A Clinical Practice Guideline From the American College of Physicians[J].Ann Intern Med，2016，（164）：350-359.

[4]Lopez-Munoz，F.& Alamo，C.Monoaminergic neurotransmission： The history of the discovery of antidepressants from 1950s until today[J].Curr Pharm Des，2009，（15）：1563-1586.

[5]Chancellor，D.The depression market[J].Nat Rev Drug Discov，2011，（10）：809-810.

[6]Zanos，P.et al.NMDAR inhibition-independent antidepressant actions of ketamine metabolites[J].Nature，2016，（533）：481-486.

[7]Yang，Y.et al.Ketamine blocks bursting in the lateral habenula to rapidly relieve depression[J].Nature，2018，（554）：317-322.