IgA-λ型多发性骨髓瘤轻链逃逸后维持治疗1例

华青措，李文倩

(青海省人民医院血液风湿科，西宁 810000)

多发性骨髓瘤是一种非常常见的血液系统恶性肿瘤，随着靶向药物等新药的临床应用，该疾病的预后得到了明显的改善，但在此过程中也发现有部分患者发生了轻链逃逸。目前认为此类患者的预后更差，且疗效甚微。那么对于此类患者，如何通过现有的治疗方法尽可能改善其病情，笔者对1例发生轻链逃逸的多发性骨髓瘤患者维持治疗及效果进行分析，现报道如下。

1 病例资料

患者男，60岁，于2012年3月因“反复腰背疼痛伴乏力2个月”就诊，查体：轻度贫血貌，咽部无充血，双侧扁桃体无肿大，全身浅表淋巴结未触及肿大，胸骨无压痛，心、肺未及明显阳性体征，肝、脾肋下未触及，第2腰椎、第1骶椎椎体压痛阳性，叩痛阳性，肋脊点及肋腰点无压痛，肾区无叩痛，双下肢轻度水肿。血常规示：白细胞2.64×109/L、中性粒细胞1.93×109/L、血红蛋白75 g/L、血小板89×109/L；生化示：总蛋白64.3 g/L、清蛋白38.6 g/L、球蛋白25.71 g/L、尿素氮12.34 mmol/L、肌酐323.8 mmol/L、β2微球蛋白15.19 mg/L、血钙2.5 mmol/L；血清免疫球蛋白定量示：IgA 5.56 g/L、IgG 2.95 g/L、IgM 0.16 g/L；血清游离轻链示：κ链2.84 g/L、λ链33.7 g/L；尿游离轻链示：κ链0.05 g/L、λ链4.65 g/L；尿本周蛋白阳性；24 h尿蛋白定量3.91 g；血清免疫固定电泳示：IgA-λ型M蛋白血症。骨髓象分析示：骨髓幼稚浆细胞16%，成熟浆细胞21%。骨髓染色体核型分析未见异常。全身骨扫描示：右侧肩胛骨、右侧肱骨头、左侧第10肋、第9胸椎椎体、第10胸椎椎体、第4腰椎椎体骨质破坏。根据多发性骨髓瘤诊断标准及Durie-Salmon分期标准、ISS国际分期标准[1]明确诊断：多发性骨髓瘤IgA-λ型(Durie-Salmon/ISS Ⅲ期B组)。于2012年3～4月行2周期PTD(硼替佐米、沙利度胺、地塞米松)方案治疗后患者腰背疼痛及乏力不适症状较前明显改善，复查相关指标根据MM疗效评价标准提示达到部分缓解(PR)[1]。此后行2个周期PTD方案、4个周期MPT(马法兰、地塞米松、沙利度胺)方案治疗后于2012年11月评价病情仍为PR。此后未再行随诊及复查，至2013年11月再次出现腰背疼痛明显来院就诊，血常规示：血红蛋白133 g/L；生化示：尿素氮11.81 mmol/L、肌酐171.9 mmol/L、β2微球蛋白5.92 mg/L；IgA定量0.674 g/L；血λ链5.53 g/L、尿λ链20.6 g/L；尿本周蛋白阴性，24 h尿蛋白定量8.7 g；骨髓象分析示：浆细胞比例19.5%。提示病情进展(PD)并轻链逃逸(light chain escape,LCE)，给予2个周期PTD方案治疗评价病情再次PR。继续规律行2个周期PTD方案治疗后11个月患者自觉症状好转未再来院复查及随诊，至2015年1月仍为PR，并于1、3、5、7、9月行5个周期PTD方案治疗。此后11个月未再来院随诊及复查，至2016年8月再次因乏力及腰背疼痛来院就诊，骨髓象分析示：浆细胞19%，提示再次PD。于2016年8、10月、2017年1、3月行4个周期PTD方案，评价病情稳定(SD)，此后10个月未来院复查及随诊，至2018年1月第3次反复出现腰背疼痛来院就诊，行血常规示：血红蛋白100 g/L；生化示：尿素氮10.75 mmol/L、肌酐123 mmol/L、β2微球蛋白15.09 mg/L；IgA定量0.18 g/L；血λ链2.04 g/L、尿λ链0.56 g/L；尿本周蛋白阴性，24 h尿蛋白定量7.932 g；骨髓象分析示：浆细胞比例70%。提示病情第3次PD，给予3周期PTD方案治疗后仍SD。故于5月、6月行来那度胺口服，复查免疫球蛋白示：IgA<0.26 g/L、血λ链0.76 g/L；血清β2微球蛋白定量6.96 mg/L；24 h尿蛋白定量0.495 g。其余相关复查指标患者尚未来院完善。

2 讨 论

在多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)患者，血清单克隆免疫球蛋白与游离轻链(serum free light chain，sFLC)水平通常是一致的，而部分患者在病情复发或进展时血清单克隆免疫球蛋白水平显著下降，血清游离轻链或本周蛋白水平却明显上升，称为LCE[2]。LCE发现于起初存在单克隆免疫球蛋白，但随着尿单克隆游离轻链水平的升高出现病情复发的患者，而复发时单克隆免疫球蛋白的水平却是稳定或下降的[3]。该患者初诊时为IgA-λ型，在2013年病情PD时转变为λ型M蛋白血症，IgA水平由初诊时的5.56 g/L下降至0.674 g/L，血清游离轻链5.53 g/L、尿游离轻链明显升高至20.6 g/L、尿本周蛋白阴性，提示发生了LCE。

研究证实MM的肿瘤细胞由异质性的混合克隆体组成[4-5]，在病程中，这些亚克隆相互竞争，且每个亚克隆对治疗可能会产生不同的应答，在药物选择压力的作用下，形成一个耐药优势亚克隆并显著扩增，导致MM的进展和复发[6-8]，这种克隆异质性在MM初诊时就已经存在[9]。大量研究发现，发生LCE的MM患者曾长期采用过沙利度胺、来那度胺、硼替佐米等新药治疗，目前认为，LCE是上述新药导致的MM的自然病程和经典复发的方式改变所致[10-11]。该患者在发生LCE前也曾使用2个周期PTD方案，达到PR后继续行1个周期PTD方案，4个周期MPT方案治疗，病情一直PR，此后1年未随诊，未应用任何上述药物维持，提示LCE的发生可能并不需要药物的持续作用压力，只需在应用后触发LCE发生机制即可，而这种触发能力又与M蛋白对药物压力选择的敏感性有关，另外可能还有其他原因决定LCE发生，这可能指引研究者进一步发现在MM复发及进展中的某些重要机制，对这方面机制的干预与LCE靶向治疗联合应用可能在更大程度上控制MM复发及进展，改善MM患者发生LCE后的病情转归。

目前研究认为，LCE是长期新药压力性选择的耐药优势亚克隆显著扩增所致，所以逃逸的轻链具有更强的侵袭性和耐药性，其细胞分化程度低、恶性程度高，因此发生LCE的患者预后更差，疗效甚微，病情快速进展，生存期明显缩短。而该患者在2013年11月发生LCE后给予1个周期PTD方案治疗并再次PR，提示治疗有效，随即行2个周期PTD方案治疗，此后经11个月至2015年1月未行药物维持治疗，但病情仍处于PR，这说明在发生LCE后经积极治疗仍有望再次PR，同时也提示有一部分LCE可能并非耐药优势亚克隆扩增所致，同前方案治疗可能仍然有效，另外也更加说明除药物压力选择外还有其他因素决定LCE的发生。

在MM的治疗过程中，明确诊断后的首要目标就是尽快使病情达到缓解，并且目前上述新药的应用也非常广泛，而有研究发现同时表达单克隆免疫球蛋白和游离轻链两种亚克隆的MM占18%，其中LCE发生率只有2.46%[12]。这提示新型药物的应用并不一定引发LCE，对于高危MM患者或发生了LCE的患者来说，上述新药的应用仍然有非常重要的积极的临床意义。

不仅如此，患者在PD并LCE后行PTD方案治疗病情仍达PR，第2次、第3次PD后给予PTD方案治疗后病情SD，此时距LCE发生已达4年4个月，目前患者服用来那度胺维持治疗已2个月，评价病情较第3次PD时明显改善。患者既往未曾使用来那度胺，且来那度胺与沙利度胺的机制不完全一样，耐药性不完全交叉，故提示当发生LCE，行同前方案疗效欠佳时选择既往未曾使用过的药物治疗有望再次PR，但在这个过程中需要更加重视新的优势亚克隆的出现，这时将为后续治疗制造更大的困难。

上述病情的治疗、发展、转归过程提示，在MM初诊时即应获得全面的基线病情评估资料，在治疗过程中，观察血清免疫球蛋白定量、骨髓浆细胞水平、尿蛋白定量、尿本周蛋白时，同步密切监测sFLC水平及血清免疫固定电泳变化对早期发现LCE非常重要。而对于LCE发生后的治疗选择尚有待探索，但是该病例提示，再次使用LCE前的方案或使用既往未曾使用过的药物仍有望再度PR，而在LCE发生后的维持治疗中，新药的应用仍然有其积极意义。