《中国艾滋病诊疗指南（2018版）》解读

沈银忠

艾滋病是影响人类健康的重要公共卫生问题，其规范诊治对疾病的防治具有极其重要的意义。WHO、国际艾滋病联盟、欧洲艾滋病临床协会（European AIDS Clinical Society,EACS）和美国卫生和人力服务部（United States Department of Health and Human Services,DHHS）及其他国家均发布了相应的诊疗指南[1-4]并定期进行更新。2005年，中华医学会感染病学分会艾滋病学组制定了我国《艾滋病诊疗指南》第一版，并分别在2011年和2015年进行了更新[5]，2018年再次进行了修订、更新和发布[6]。2018版指南是在前三版的基础上，根据我国艾滋病临床诊疗实践和基于中国人群的研究数据以及国际最新研究结果进行的更新，更多体现了中国学者对此领域的贡献。2018版指南既做到了与世界同步又体现了中国特色，因而在实际应用中也就更具可操作性和实用性。本次更新主要体现在艾滋病机会性感染和HIV相关肿瘤的诊治、抗反转录病毒治疗（antiretroviral therapy,ART）、HIV暴露后预防和预防母婴传播方面。另外，还首次介绍了HIV暴露前预防，首次提出了HIV感染全程管理的概念，并对如何做好全程管理作了详细介绍。

1 强化了艾滋病预防的理念

我国先前的艾滋病诊疗指南关注的重点是艾滋病及其相关疾病的诊治，对HIV感染的预防往往未作介绍或仅在流行病学部分从传染病预防的角度简单提及。2018版指南除在流行病学部分从控制传染源、切断传播途径和保护易感人群三方面简单介绍预防措施外，还就早期普遍抗病毒治疗的实施、HIV暴露前和暴露后预防、母婴传播阻断等方面进行了强调和规范，突出了注重疾病预防的理念以及ART对于预防HIV传播的重要性。按照此版指南的推荐意见，临床实践中应贯彻所有患者尽早启动ART的理念，这也是WHO提出的实现三个90%目标的主要措施。

ART可明显改善HIV感染者的预后，同时减少HIV的传播，且越来越多的研究表明早期ART更有利于改善患者预后和提高生存质量[7]，因此，早期启动ART以及 治疗作为预防 的理念已成为目前预防HIV传播的重要策略。2018版指南在ART启动时机上首次提出：一旦确诊HIV感染，无论CD4+T淋巴细胞水平高低，均建议立即开始治疗。这与国内外指南的推荐意见一致。随着研究的深入，目前WHO及一些国际指南提出 快速启动ART 的理念，WHO甚至提出了 诊断当日启动ART 的概念[8]。鉴于目前尚无强有力的证据表明 诊断当日启动ART 更有助于提高疗效，且目前这一策略在不同环境条件下实施的可行性存在问题，因此，此版指南仅仅提出立即开始ART而并未作 诊断当日启动ART 的推荐。

2018版指南将之前关于 HIV暴露后预防的内容进行了扩展，形成了一个新的部分，即 HIV暴露处理与预防阻断 。这一概念中包含了HIV暴露前预防和暴露后预防。近年来暴露前预防已经成为预防HIV传播的重要措施[9]，2018版指南中还首次对暴露前预防进行了介绍，但是鉴于目前药物可及性以及实施中可能存在的伦理和技术层面上的问题，这版指南只是提及这一概念，并未对具体的药物选择和实施方法进行介绍，提示医生在临床实践中可根据情况采取这一策略。这也从另一个侧面反映我国在此领域尚需更多研究和实践经验来支撑适合我国国情的暴露前预防实施方案。对于暴露后预防，此版指南重点更新了处理的原则和药物推荐，推荐暴露后预防均采用三联药物治疗，摒弃了之前根据暴露的程度决定使用两联还是三联的做法；推荐的首选方案为替诺福韦（tenofovir disoproxil fumarate,TDF）/恩曲他滨（emtricitabine,FTC）+整合酶抑制剂（integrase strand transfer inhibitors,INSTIs），如果INSTIs不可及，可以使用蛋白酶抑制剂（protease inhibitors,PIs）如洛匹那韦/利托那韦（lopinavir/ritonavir,LPV/r）和达芦那韦/利托那韦（darunavir/ritonavir,DRV/r）；对合并肾脏功能下降者，可以使用齐多夫定（zidovudine,AZT）/拉米夫定（lamivudine,3TC）。

就预防艾滋病母婴传播，此版指南推荐尽早ART+安全助产+产后喂养指导。所有感染HIV的孕妇不论其CD4+T淋巴细胞计数多少或临床分期如何，均应终生接受ART，推荐的首选方案：TDF/FTC+LPV/r[或拉替拉韦（raltegravir,RAL）]。首次强调孕妇产前和产后均应接受ART，并推荐将RAL作为ART首选药物。HIV感染母亲所生儿童应在出生后尽早（6～12 h内）服用抗病毒药物。此版指南首次推荐根据孕妇产前是否充分接受了ART以及HIV是否得到有效抑制的情况，调整新生儿接受抗病毒治疗的药物选择和治疗时间。简单理解就是对于产前未接受充分ART的孕妇所生婴儿应适当延长预防性抗病毒治疗的时间。

2 突出了核酸检测在诊断和治疗中的价值

之前的指南在HIV感染诊断方面强调了HIV抗体确认试验的重要性。此版指南强调HIV核酸定性或定量检测也可作为诊断的重要依据，尤其是对于确认试验结果为 不确定 的患者。此版指南推荐对HIV感染的高危人群进行早期检测以便尽快明确是否存在HIV感染，此外强调医疗机构应提供包括核酸检测在内的检测咨询服务。这些更新体现了核酸检测在早期明确HIV感染方面的重要性，提示HIV核酸检测应成为提供HIV关怀和服务医疗机构中的必备检测项目之一。

对于接受ART的患者，此版指南增加了HIV核酸检测频率的推荐，体现核酸检测在检测抗病毒疗效、及早发现抗病毒治疗失败方面的重要性。此次更新中提出：ART初始治疗或调整治疗方案前、初治或调整治疗方案初期每4～8周检测1次。ART后患者病毒载量低于检测下限后，每3～4个月检测1次，对于依从性好、病毒持续抑制达2～3年以上、临床和免疫学状态平稳的患者可每6个月检测1次，但如出现HIV相关临床症状或使用糖皮质激素或抗肿瘤化疗药物则建议每3个月检测1次HIV载量。这些与DHHS和EACS指南的推荐意见一致，与此同时，此版指南并没强调每3个月检测1次CD4+T淋巴细胞计数的必要性，而建议应根据情况适当减少检测频率。此外，此版指南增加了CD4+/CD8+T淋巴细胞比值检测在检测ART后免疫重建效果中作用的阐述，体现了近年来人们对CD4+/CD8+T淋巴细胞比值检测价值认识的深入。

3 艾滋病合并结核病和隐球菌脑膜炎治疗方案更新幅度大，突出了中国研究者的贡献

结核病和隐球菌脑膜炎一直是影响我国艾滋病患者预后的主要疾病，此版指南基于中国研究者的实践和研究进展，结合先前发表的相关专家共识[10-11]，重点更新了这两类疾病的治疗策略和方案，使得指南更适合中国国情，可操作性更强。

艾滋病患者合并隐球菌脑膜炎的病原治疗分诱导期、巩固期、维持期三个阶段进行，具体方案中增加了《隐球菌性脑膜炎诊治专家共识》中的中国专家推荐意见，在诱导期药物选择、药物剂量和抗真菌治疗疗程上均参照了中国的专家方案，不同于DHHS关于艾滋病机会感染指南中的推荐意见[10]。对于合并隐球菌脑膜炎的患者的ART时机，上一版指南没有作出具体推荐，临床上可操作性较差；此版指南作了明确的推荐：过早进行ART可能会增加病死率，故应考虑适当延迟ART，一般以正规抗隐球菌治疗后4～6周启动ART为宜。此次更新与WHO有关HIV合并隐球菌脑膜炎的指南推荐意见一致[12]。

艾滋病患者合并结核病的诊治方案参照了我国研究者共同发布的《HIV合并结核分枝杆菌感染诊治专家共识》，使得合并感染的诊治更适合我国临床实践[11]。就HIV合并结核病患者的ART方案，此版指南中增加了INSTIs类药物选择的推荐。近年来研究显示，对于不能使用含依非韦伦（efavirenz,EFV）的ART方案患者，可选择INSTIs类药物，其中RAL与利福平合用时可能须要调整其剂量；研究显示含多替拉韦（dolutegravir,DTG）（50 mg，2 次/d）的ART与含利福平的抗结核方案合用时[13]，可取得很好的抗病毒和抗结核疗效。基于这些研究，目前国内外指南增加了DTG作为合并结核病患者ART选择药物的推荐。

4 抗病毒治疗推荐方案向便捷、高效、低毒的方向发展

2018版指南首次将单片合剂[丙酚替诺福韦/恩曲他滨/艾维雷韦/考比司他（tenofovir alafenamide/emtricitabine/elvitegravir/cobicista,TAF/FTC/EVG/c）和阿巴卡韦/拉米夫定/多替拉韦（abacavir/lamivudine/dolutegravir,ABC/3TC/DTG）]作为优选方案进行推荐；首次将DTG、DRV/c、利匹韦林和TAF作为优选推荐药物写进指南。这与DHHS、EACS以及WHO等推荐的指南意见一致，体现了ART向便捷、高效、低毒方向发展。目前的研究表明INSTIs类药物尤其是DTG具有耐药屏障高、安全性和耐受性好、疗效强大、服用方便等特点，已经成为ART的优选推荐药物[14]。

此外，此版指南不再使用一线方案和首选方案这类术语，而改为优选方案”，也提醒临床医师在选择ART方案时应按照当前的研究证据选择更利于患者提高生活质量这一原则来进行。此版指南中推荐了我国研发的具有自主知识产权的融合抑制剂艾博卫泰以及三合一制剂奈韦拉平齐多拉米，体现了我国学者对艾滋病治疗的贡献。

研究表明我国未接受ART的HIV感染者中HBV和HCV感染率高[15]，对这类患者的规范诊治至关重要。关于特殊人群抗病毒治疗方面，指南更新主要体现在：合并HBV或HCV感染者的ART方案选择以及注意事情，尤其对新型抗HCV药物[直接抗病毒药物（direct-acting antiviral agents,DAAs）]与ART药物之间相互作用的问题进行了强调。随着DAAs在我国的普及，这类药物使用越来越多，本指南对这类合并感染的治疗进行规范实属必要。已有研究报道使用DAAs后导致HBV激活的病例[16]，因此，此次更新首次提到HCV/HIV合并感染者应用DAAs治疗前应常规进行HBV标志物筛查。

在抗病毒治疗监测方面，强调了耐药检测的重要性并首次提及治疗药物浓度检测（therapeutic drug mornitoring,TDM）的理念。关于TDM，本版指南作了以下推荐：特殊人群用药在条件允许情况下可进行TDM，如儿童、妊娠妇女及肾功能不全患者等。国外指南建议HIV感染者在接受ART前以及抗病毒治疗失败时均应及时进行耐药检测，我国由于这一检测技术的可及性问题，很多医疗机构均无法进行耐药检测。本版指南中关于耐药检测的推荐意见为：对于抗病毒治疗失败者，耐药检测在病毒载量＞400 拷贝/ml且未停用抗病毒药物时进行，如已停药需在停药4周内进行基因型耐药检测。WHO指南推荐抗病毒治疗6月后如病毒载量＞1000 拷贝/ml时应及时进行耐药检测[17]，我国将这一标准调整至400 拷贝/ml，基于我国目前病毒载量检测技术的灵敏度以及便于更早发现耐药的考虑。我国指南的推荐意见进一步规范了对耐药患者的处理原则。

5 更新抗病毒治疗失败的定义及其处理规范

此版指南将抗病毒治疗失败定义为在持续进行ART的患者中，开始治疗（启动或调整）48周后血浆HIV RNA持续＞200 拷贝/ml；或病毒学反弹：在达到病毒学完全抑制后又出现HIV RNA≥200 拷贝/ml的情况。上一版指南中该定义限定在400 拷贝/ml，此次降低了判断失败标准的下限，有助于更早发现抗病毒治疗失败的情况。这一标准与DHHS指南中的判断标准一致。

此版指南中关于耐药患者的处理建议更具可操作性：对于耐药的患者，应首先评估患者的治疗依从性、药物-药物或药物-食物相互作用；及时进行耐药检测；新的ART方案中至少包含2种，最好3种具有完全抗病毒活性的药物；方案中常包含增强PIs或INSTIs或融合抑制剂。此次更新是基于一项有我国研究者参与的多中心临床研究，该研究比较了含LPV/r和DTG的方案对于抗病毒治疗失败患者疗效和安全性，结果显示DTG方案的疗效优于LPV/r方案，这提示INSTIs类药物也是治疗耐药患者的重要选择[14]。此外，我国自主研发的艾博卫泰的临床研究也显示其对耐药患者有很好的治疗作用。

6 首次规范了HIV单阳家庭的生育问题

随着ART方案的不断优化，艾滋病患者的预后和生存质量得到了明显改善。HIV感染者家庭的生育问题已经成为临床医师必须关注的重要问题。我国之前一直没有这方面的具体操作指南，医生在临床实践中往往参考国外的做法来进行，但缺乏统一性和规范性。2018版指南第一次提出这个问题并对其进行了规范。该指南强调了单阳家庭阳性方应尽早接受ART并使病毒得到有效抑制后再考虑生育。在男阴女阳家庭，在女方接受ART且病毒载量已经得到控制的情况下可选择体外授精。在男阳女阴家庭选择捐赠精子人工授精可以完全避免HIV传播的风险。如果不接受捐赠精子，也可以在男方进行ART达到持续病毒抑制后，考虑在排卵期进行自然受孕。这一规范对于减少夫妻间HIV传播以及HIV母婴传播具有极其重要的意义。

7 首次提出HIV感染的全程管理理念

ART的出现和应用使艾滋病成为一种慢性病，感染科医生从主要诊治各种机会感染和HIV相关性肿瘤转变为提供包括各种非HIV相关的慢性并发症在内的综合诊治服务，这给感染科医生提出了挑战，ART带来疾病谱的变化也相应改变着HIV感染者的诊治和关怀模式。在这样的大背景下，2018版指南于国内外首次提出 全程管理的概念。全程管理是指HIV感染者在确诊后，多学科合作团队为其提供的一种全程综合诊治和服务关怀管理模式。HIV感染的全程管理概念的提出体现了我们对HIV感染者关怀和管理理念与模式的变化，其核心思想是通过多学科合作来进行个体化治疗，从而实现从疾病预防到治疗的全方位管理，也体现了一个大健康的概念。这一概念的提出体现了中国学者对HIV研究和管理的贡献。

全程管理关注的环节主要包括五个方面：①HIV感染的预防和早期诊断；②机会性感染的诊治和预防；③个体化抗病毒治疗；④非HIV定义性疾病的筛查与处理；⑤社会心理综合关怀。

在这些环节中，个体化抗病毒治疗首次将个体化医疗的概念应用于艾滋病患者的关怀服务中的体现，也是基于我国人群的研究结果而提出的。有研究发现我国接受ART的HIV感染者，EFV每日600 mg的剂量情况下，有22%的患者的血药浓度仍不在治疗窗之内[18]；来自协和医院的研究则认为中国艾滋病人群尤其是体质量低于 60 kg的患者，服用EFV 400 mg就可达到治疗效果[19]。这提示在进行ART时，应体现个体化，在我国人群中可采用EFV 400 mg这一剂量，这与WHO指南中推荐300 mg TDF+300 mg 3TC+400 mg EFV作为ART选择方案之一的推荐意见是一致的[17]。在具体的临床实践中，TDM是进行个体化ART的重要方法，此版指南中首次介绍了进行TDM的适应证。与此同时，这版指南还首次提出了简化治疗的原则以及可供选择的简化方案。

在全程管理中，强调了各种慢性并发症或合并症的筛查、诊治和处理的基本原则，体现了慢病管理的思想。此外，还包括对患者心理健康、生活方式、生育、疫苗接种、旅行、临终关怀等问题的关注，体现了对HIV感染者全方位全生命周期的关怀。

全程管理的诊治模式是一种以感染科医生参与的多学科协作诊治模式。由于这一概念是第一次提出，全程管理的模式仍需在实践中丰富其内涵并不断优化。

8 结 语

2018版指南是由艾滋病专业学组和中国疾病与预防控制中心首次联合发布的指南，体现了疾病预防和诊治的密切结合；指南更新的幅度超过以往，参与的专家众多，从更新到发布前后历时近一年。此版指南更多是基于中国临床实践和研究结果，是一部既具中国特色又与国际接轨的指南，很多理念比如全程管理、个体化治疗、单阳家庭生育、TDM、HIV暴露前预防和简化治疗等是首次提出或写入中国指南，体现了中国学者在此领域研究的贡献和进展。随着我国艾滋病临床实践经验的积累以及基于我国临床实践研究的增多，更多理念和规范将不断被提出和完善，为将来指南的更新奠定坚实基础。