宫内节育器取出后的生育能力

安欣裕，张学红

(兰州大学第一医院生殖医学专科医院，甘肃省生殖医学与胚胎重点实验室，兰州 730000)

宫内节育器(IUD)是女性常用的避孕方法，是可逆、有效、长期的避孕方法之一。全世界有1.63亿妇女使用，约占育龄期妇女的15%[1]。中国有超过50%的育龄期妇女使用[2]，IUD的满意率和持续率均较高。近年来，二孩政策开放，一些妇女出现了取器后不孕的问题，这是否与使用IUD避孕有关？即使宫内节育器可以被大多数女性安全地使用，并被认为是多数妇女的首选避孕方法，包括青春期和未生育过的女性，但人们对宫内节育器增加盆腔炎、异位妊娠及不孕风险的担忧和误解仍然存在。世界各地的临床医生仍不愿意向年轻及未生育过的女性推荐使用IUD避孕，一项对妇产科医生的调查中，只有67%的医生认为未生育过的女性是使用IUD避孕的合适人选，43%的医生认为可以作为青少年避孕的首选[3]。Doll等[4]进行了一项评估使用宫内节育器是否与尚未生育的妇女生育能力受损有关的研究，发现在先前使用宫内节育器避孕的妇女中，在避孕结束后的前30个月，随着使用宫内节育器时间的增加，生育能力下降的趋势明显。使用宫内节育器达78个月或更长时间的妇女生育能力受损最严重，生育率显著下降(P<0.001)。建议对尚未生育的妇女应谨慎使用宫内节育器，特别是应避免长时间使用宫内节育器。本文围绕宫内节育器避孕后是否会影响女性生育能力展开综述。

一、宫内节育器与输卵管不孕

盆腔炎性疾病(PID)的风险是年轻人对选择宫内节育器避孕存在担忧和误解的最常见原因。在美国，15～19岁青少年宫内节育器使用率为3.6%，20～24岁女性使用率为6%[5]。PID可以增加输卵管梗阻的风险最终导致不孕，1985年，Daling等[6]发现IUD使用者输卵管不孕的风险增加了2.6倍，同年的另一项研究发现IUD使用者输卵管不孕的风险增加了2倍[7]。在使用IUD妇女中生殖道感染的发生率是其他避孕方式的1.48倍[99%CI(1.21，1.82)]；P<0.001)[8]。在置器20 d内，PID的风险增加，是基线风险的6倍。文献报道IUD与放线菌感染、细菌性阴道病、滴虫病、念珠菌感染有关[9-11]. Wang等[9]提出IUD使用是宫颈炎、细菌性阴道病和滴虫病的危险因素。Donders等[10]发现在释放左炔诺孕酮的宫内节育器(LNG-IUD)的长期使用者中，念珠菌的感染率增加并提示对复发性外阴阴道念珠菌感染(RVVC)的女性不建议选择IUD避孕，有顽固RVVC的患者应该考虑取器。Boisen等[11]在长期使用IUD的妇女中发现了与放线菌有关的PID和盆腔脓肿。放线菌可以穿透受损的黏膜，导致炎性假瘤和脓肿形成。与使用IUD相关的盆腔放线菌病患者的临床表现与妇科恶性肿瘤、子宫肌瘤或子宫腺肌症相似，这是因为放线菌逐步播散常形成冷脓肿且CT扫描通常显示为盆腔肿块和囊性病变。放线菌感染可以引起输卵管炎、输卵管卵巢脓肿、子宫内膜炎，严重可危及生命。IUD使用者宫颈感染发生率升高，可能是IUD保留在宫颈外口处的尾丝促进了病原微生物的生长，增加了阴道厌氧菌及加德纳菌的繁殖。一项前瞻性研究发现使用含铜IUD与阴道菌群改变有关且宫颈细胞学非特异性炎症频繁出现，在使用含铜IUD一年之后，念珠菌感染和支原体感染的确诊次数明显增多[12]。Tjernlund等[13]发现，IUD使用者中，子宫颈上皮细胞相对较薄并且宫颈上皮连接标志物ZO-1 mRNA也明显低于使用复方口服避孕药(COC)避孕的妇女，IUD的使用可能会削弱宫颈粘膜的屏障作用。Cakiroglu等[14]认为不能忽视在IUD表面形成的一层由病原微生物组成的生物膜。另一项研究通过显微镜观察发现，阴道毛滴虫可粘附于IUD的螺纹上，导致长期使用IUD可以促进阴道感染[15]。然而，对泰国艾滋病毒阳性妇女的一项研究发现，细菌性阴道炎与使用IUD避孕和艾滋病毒感染均无关，并认为含铜IUD是HIV阳性妇女很好的避孕选择[16]。2017年的一项研究发现阴道菌群组成也与IUD的使用无关，IUD使用不会增加易感性[17]。同样的，Songur等[18]发现IUD使用与宫颈及阴道细菌定植无关。一项关于LNG-IUD的研究发现，短期使用LNG-IUD可以暂时降低乳酸菌的优势，增加细菌性阴道炎和需氧性阴道炎的发生，可能是相对高孕激素的状态增加了阴道上皮糖原的含量[19]，但在1～5年后可以完全恢复到放置前的水平并且复发性外阴阴道念珠菌病的风险有所减低。Madden等[20]的研究表明，IUD使用与细菌性阴道病显著相关，但在调整后发现IUD的使用与细菌性阴道病之间的关联是由不规则阴道出血介导的。Hubacher等[21]研究了IUD的使用与输卵管不孕之间的关系，发现IUD不会引起PID，而增加的PID风险与放入IUD的过程以及性传播感染(STIs)有关，衣原体抗体存在与不孕症相关，STIs才可能是引起不孕的原因。

PID是由阴道到子宫、输卵管、卵巢的逆行性微生物感染引起的，一项临床研究发现宫腔内手术史是与该病程相关的独立影响因素[22]。妇科感染的自然进程是从细菌感染获取开始引起宫颈感染，其次是PID，最后是输卵管性不孕。IUD不是引起PID的直接原因，而在放置IUD过程中不注意无菌操作或原本存在宫颈感染通过IUD引起的PID。来自瑞典的一项重要研究通过对妇女长时间的随访发现，在有一次PID史女性中，13%被诊断为输卵管不孕，在有两次PID史女性中，35%PID病程进展；在3次或3次以上的PID史女性中，75%的女性出现了输卵管性不孕[23]。病例对照研究发现，过去使用IUD不会增加输卵管不孕的风险，而之前暴露于C型沙眼衣原体感染则增加了2倍以上的风险。血清存在沙眼衣原体抗体会增加输卵管不孕风险，证实IUD的使用与输卵管不孕无关[21]。因此，引起输卵管不孕的是性传播感染而不是IUD。综合以上证据，IUD放置过程中会增加PID风险，临床医生应注意无菌操作的重要性，而IUD使用与随后发生的输卵管不孕之间的关联缺乏证据。另外，有证据表明IUD在青少年和未生育女性当中的使用也是安全的，反驳了关于使用IUD引起PID、STIs及不孕的说法[24]。在2012年，美国妇产科学会(ACOG)提出IUD可以作为青少年长效避孕的一线避孕措施。

二、宫内节育器对子宫内膜的影响

使用IUD避孕的主要作用机制是在子宫内膜产生无菌性炎症反应，引起白细胞浸润，增加炎性细胞因子和内皮细胞酶活性的变化，改变子宫内膜碱性磷酸盐水平，增加子宫内白细胞介素-6(IL-6)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平，减少子宫内膜前列腺素脱氢酶水平，表达α4β1和αvβ3整合蛋白，从而影响胚胎的植入。Cakmak等[25]研究发现IUD对胚胎着床时必须的白血病抑制因子(LIF)和血管内皮生长因子(VEGF)的表达无显著影响，但增加了子宫内膜血管的数量，考虑是与VEGF以外的血管生成因子相关。然而，Horcajadas等[26]研究表明使用IUD女性子宫内膜LIF的表达显著下降。Güney等[27]也提出，使用IUD女性的内膜与对照组相比有较低的LIF表达，并认为含铜IUD可以抑制LIF的表达，在胚胎植入阶段抑制LIF防止妊娠。辛志敏等[28]认为IUD放置后，女性子宫内膜VEGF mRNA及VEGF受体表达增加，VEGF表达与血管密度呈正相关，从而引起子宫内膜血管密度增加，这也可能是IUD常引起月经量增多的原因。Shanmugasundaram等[29]研究发现LNG-IUD的使用导致了子宫颈和子宫内膜局部炎症和免疫改变。含铜IUD的避孕效果依赖于铜腐蚀释放的铜离子，而放置IUD后出血和疼痛的发生通常与含铜IUD的铜离子剧烈释放有关。Hu等[30]观察了使用含铜IUD动物的子宫内膜超微结构，发现子宫内膜细胞的特征性结构被打乱，细胞轮廓模糊，上皮细胞微绒毛变形，有纤毛细胞明显减少，一些细胞坏死并脱落，线粒体损伤变形，内膜腺体腔隙不规则。并提出铜离子可干扰细胞代谢，导致氧化应激失衡，可引起细胞过度增殖、凋亡或诱变。铜离子在高浓度下会产生毒性，细胞和组织暴露于过量的铜会导致细胞膜的急性损伤，使得溶酶体酶释放，丧失细胞完整性最终导致细胞死亡。含铜IUD由于铜的腐蚀随着时间会变粗，而腐蚀产物沉积在大块铜表面更会加重对子宫内膜的损伤。一项研究发现含铜IUD的形状对铜离子释放影响不大而不同框架对于铜离子释放有显著影响，铜套每平方米的平均释放率高于铜线。在一个月以内铜离子的释放依赖于含铜IUD的表面积[31]。2017年的一项动物研究通过观察长期高剂量含铜IUD对大鼠的细胞毒性，发现子宫内膜未见坏死和异型性，大鼠各器官功能也未受影响，说明含铜IUD既无明显局部毒性，也无明显全身毒性。认为临床使用含铜IUD是安全的[32]。Imani等[33]发现使用TCu-380A三个月后，铜离子血清水平虽然明显升高，但未达到毒性水平。

宫腔粘连主要是由于感染、既往宫腔操作史及子宫手术史造成的，在子宫腔或子宫颈管中产生部分或完全的闭塞，导致闭经、绝经甚至不孕症。宫腔镜是诊断和治疗宫腔粘连的金标准，通过治疗恢复正常的宫腔形态及月经，并改善妊娠结局。IUD可以通过引起局部炎症而造成宫腔粘连，感染的IUD会引起子宫内膜炎。Chiesa-Vottero[34]报道了因严重感染的IUD引起的子宫内膜炎，并通过内膜活检发现了病原微生物。苏莉等[35]通过分析宫腔镜下钳除子宫内膜息肉后宫腔粘连发生的危险因素，发现IUD的使用可增加宫腔粘连的风险。宫内节育器与宫腔之间比例失调可导致IUD埋入、移位、部分或全部穿孔，穿孔的IUD对子宫内膜及子宫肌层形成损伤，损伤修复可形成瘢痕或粘连且移位的IUD亦会作为异物引起局部炎症反应并造成粘连。IUD可移位到膀胱、阑尾、小肠、乙状结肠、腹膜等部位，可引起梗阻性肾病、肠梗阻、阑尾炎、腹膜炎，亦可因形成腹腔及盆腔粘连而导致不孕症。而目前临床实践中认为放置IUD是一种有效预防宫腔粘连的方法，大多数妇产科医生都建议使用IUD来预防宫腔粘连分粘后的再粘连形成，宫内节育器的放置是维持宫腔的方法之一，可以通过分离子宫前后壁来帮助子宫内膜再生长，作为愈合阶段的物理屏障减少粘连再形成，临床上报告了良好的效果。然而，IUD似乎需要与其他辅助治疗结合，如激素治疗、Foley导管、玻璃酸钠凝胶或羊膜移植，以获得最佳的防粘效果[36]。

三、宫内节育器与不良妊娠

异位妊娠史对未来生育有着重要的影响，超过95%的异位妊娠是输卵管妊娠，其余的是非输卵管妊娠。急性PID是迄今为止导致输卵管妊娠最常见的原因。输卵管形态和功能的丧失改变了输卵管的正常生理活动，从而发生异位妊娠。通常手术治疗是对异位妊娠破裂者进行输卵管切除术或输卵管卵巢切除术，对未破裂者采取输卵管开窗取胚术，主张在降低再次宫外孕风险的前提下尽量保存生育力。宫外孕术后不孕可能是先前的盆腔炎症或是手术造成的输卵管损伤所致。一项关于伊朗妇女异位妊娠危险因素的病例对照研究发现先前使用IUD避孕与异位妊娠有显著的相关性(P<0.05)[37]。同年的另一项病例对照研究也提出使用宫内节育器是异位妊娠的危险因素之一[OR=4.39，95%CI(1.78，10.81)，P=0.001][38]。可能是宫内节育器引起炎症导致输卵管内膜脱落，纤毛功能受损，进而延迟卵子转运，从而导致了异位妊娠。一项关于复发性异位妊娠危险因素的研究指出目前使用宫内节育器避孕者相比那些不使用任何避孕方法者，其发生异位妊娠的风险显著降低[39]。一项跨国的前瞻性队列研究发现含铜IUD与LNG-IUD的避孕失败率都很低，但与含铜IUD相比，LNG-IUD的怀孕风险(包括异位妊娠)显著降低[40]。

虽然宫内节育器避孕失败是罕见的，但仍应引起临床医生的关注，含铜IUD 和LNG-IUD的第一年避孕失败率分别为0.8%和0.2%[41]。而人工流产术是终止妊娠的主要办法，人工流产术和宫内节育器取出过程可能会对子宫内膜造成损伤。带器妊娠是导致流产和早产等不良妊娠结局的危险因素，正常位置IUD带器妊娠的妇女可能出现自然流产、脓毒性流产、绒毛膜羊膜炎、早产及早产儿胎膜早破、宫内胎儿死亡和宫内发育迟缓等不良妊娠结局。Ozgu-Erdinc等[42]研究发现带器妊娠后保留宫内节育器与取出宫内节育器相比，不良妊娠结局的总发生率高、孕周小、新生儿Apgar评分低且出生时对新生儿重症监护病房(NICU)的需求大。因此，医生必须密切随访选择继续妊娠而不移除宫内节育器的避孕失败妇女。不良妊娠史亦是影响未来生育的重要因素。

Stoddard等[43]发现，先前IUD使用者和其他避孕方法使用者在一年妊娠率和妊娠时间上无显著差异。伊朗的一项研究也提出使用Cu-T380A宫内节育器避孕与继发不孕没有明显的相关性[44]。综上所述，目前宫内节育器与不孕之间的关联缺乏证据，多数研究都证实宫内节育器避孕后取出对女性的生育能力无明显影响，宫内节育器在青少年和未生育女性当中使用也是安全的，仍是育龄期妇女选择长效避孕的一线避孕措施。