重视不孕患者的甲状腺功能筛查

冯帆，张霖，谢广妹，倪亚莉

(甘肃省妇幼保健院生殖中心，兰州 730050)

甲状腺的内分泌状态与女性生殖事件有密切联系，其分泌的甲状腺激素(TH) 参与下丘脑—垂体—卵巢(hypothalamus-pituitary-ovary，H-P-O)轴对月经周期、卵泡发育和排卵的调节，亦可能对子宫内膜容受性和妊娠结局有直接影响[1]。近二十多年，由于环境污染加剧、食品安全性降低，人体摄入外源性激素增多，加之生活节奏变快，工作压力增大，使机体常处于应激状态，引致干扰或损伤甲状腺细胞结构与正常内分泌功能，导致了甲状腺功能异常和自身免疫性甲状腺病等一系列的甲状腺疾患，进而对女性生育力产生不良效应，造成不孕。目前对孕产妇已将甲状腺功能筛查作为常规的检查，但对不孕妇女尚未常规进行甲状腺功能测试。开展不孕患者的甲状腺功能筛查，有助于评估不孕患者的甲状腺内分泌功能及阐明不孕原因，亦有利于临床施行针对性治疗方案以改善疗效。本文综述不孕患者行甲状腺功能筛查的研究进展及其临床意义。

一、不孕患者甲状腺疾病的流行病学

不孕妇女中轻微甲状腺功能减退的患病率约为5%～15%；伴有排卵功能障碍的不孕患者中，促甲状腺激素(TSH)异常升高者占6.3%；因不孕症初诊检出TSH升高的比例约为4%[2]。我国10个城市逾1.5万成年人甲状腺疾病的患病率调查，显示以TSH>4.2 mU/L为诊断截断值占大多数，亚临床甲状腺功能减退的患病率为16.7%，临床甲状腺功能减退的患病率为1.1%，甲状腺功能减退的总患病率为17.8%[3]。故此，推测不孕患者中有相当一部分是甲状腺内分泌功能紊乱或患甲状腺疾病。

二、不孕患者甲状腺疾病的诊断

甲状腺功能亢进症的诊断需满足：高代谢症状和体征；甲状腺肿大；血清TT4升高，游离甲状腺素(FT4)升高，TSH下降。亚临床甲状腺功能亢进症的诊断必须满足：血清TSH下降，但是FT4以及TT4正常。

甲状腺功能减退的诊断主要根据：甲状腺功能减退的症状和体征；实验室检查：TSH水平升高，FT4水平降低提示为原发性甲状腺功能减退，抗甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)阳性可以诊断为自身免疫甲状腺炎；实验室检查：TSH下降或正常，TT4以及FT4下降提示中枢性甲状腺功能减退，TRH兴奋试验可以用来鉴别甲状腺功能减退是由垂体病变引起的还是由下丘脑病变引起的。

临床甲状腺功能减退的诊断标准是血清TSH≥10 mU/L，不考虑血清FT4水平；而亚临床甲状腺功能减退的诊断标准是血清FT4水平正常，血清TSH水平在2.5～10 mU/L之间[4]，亚临床甲状腺功能减退的诊断主要依赖于实验室检查，但是首先要排除其他原因导致的血清TSH水平升高：对血清TSH测定存在干扰，在抗TSH抗体存在的情况下可能会出现假的血清TSH测定值升高；低T3综合征恢复期；中枢性甲状腺功能减退；肾功能不全；糖皮质激素缺乏；生理适应性改变。

对亚临床甲状腺功能减退的不孕妇女，Yoshioka等[5]在一项前瞻性研究中表明，84.1%伴随亚临床甲状腺功能减退(TSH>3.0 mU/L)的不孕患者经过LT4治疗后最终成功妊娠，并缩短了不孕周期；对不孕且伴有临床甲状腺功能减退的妇女，推荐使用LT4治疗；而对于进行IVF或ICSI的亚临床甲状腺功能减退妇女，推荐使用LT4治疗以维持血清TSH水平在2.5 mU/L以下。

甲状腺自身抗体阳性妇女COH后有潜在的轻微甲状腺功能减退。如果是这种情况，开始IVF周期前补充左旋甲状腺素可能改善治疗结局。不过，左旋甲状腺素对甲状腺自身抗体检测阳性但甲状腺功能正常并进行IVF妇女，左旋甲状腺素对其流产的治疗价值尚有不同见解[6]。美国甲状腺协会(ATA)指南指出：“没有足够的证据确定左旋甲状腺素疗法在抗甲状腺过氧化物酶抗体阳性、甲状腺机能正常的妇女中改善辅助生殖技术(ART)妊娠结局”[4,7]。在有完整甲状腺功能但是抗甲状腺过氧化物酶抗体检测阳性并进行IVF的中国妇女中，使用左旋甲状腺素治疗与不用左旋甲状腺素治疗相比，不会降低流产率或者增加活产率[8]。

三、甲状腺功能紊乱与不孕的关系

甲状腺功能紊乱可反馈性引起下丘脑促甲状腺激素释放激素(TRH)分泌紊乱，使得垂体促性腺激素非脉冲启动和分泌，从而影响H-P-O轴的生殖内分泌调节，导致产生女性生殖活动的不良效应。

甲状腺功能亢进或减退的女性生殖内分泌会发生相应的改变。甲状腺功能亢进的患者TSH降低，TH[游离三碘甲腺原氨酸(FT3)/FT4]升高，负反馈作用使垂体对促性腺激素(Gn)的释放增加，卵泡刺激素(FSH)、黄体生成素(LH)水平升高。甲状腺功能亢进引起性激素结合球蛋白水平升高，雄激素向雌激素的转化增多，最终导致雌激素水平升高。相反，甲状腺功能减退患者的排卵会发生障碍，这是由于患者TSH水平增高后，负反馈作用使TRH和PRL升高，降低了卵巢对Gn的刺激接受性[4]。

甲状腺功能紊乱会对女性生殖活动产生不利影响。甲状腺功能亢进患者中22%出现月经紊乱，不孕患者中甲状腺功能减退的发生率约13.9%，显著高于一般人群的3.9%[9]。在育龄妇女中，甲状腺自身免疫性疾病(AITD)的患病率约10%，包括甲状腺功能亢进症、甲状腺功能减退症、产后甲状腺炎[9]。

虽然甲状腺功能紊乱会导致女性不孕风险增加，但是甲状腺功能紊乱是可逆的，并且目前的治疗方式相对安全。对不孕且伴有甲状腺功能紊乱的患者，应该治疗甲状腺功能紊乱以纠正甲状腺功能[4]。不孕患者的TPOAb阳性率高于正常妇女，尤其是子宫内膜异位症相关的不孕[9]。TPOAb高滴度与甲状腺功能紊乱，主要是甲状腺功能减退症发生率更密切相关。多囊卵巢综合征(PCOS)患者的甲状腺肿患病率和血清TPOAb水平均高于正常女性，但PCOS患者血清TSH和抗甲状腺球蛋白抗体(TGAb)水平，与正常妇女相比没有差异[10]。

在辅助生殖临床，存在甲状腺自身免疫的女性，卵泡液中可检测抗甲状腺自身抗体且与血清抗体水平呈正相关。卵巢卵泡中甲状腺自身抗体的存在，甲状腺机能正常但是有甲状腺自身免疫的患者，不太可能在控制性超促排过程中以及胚胎早期种植阶段发展成为甲状腺功能减退症[11]。Andrisani等[12]比较了甲状腺功能正常且没有甲状腺自身抗体与甲状腺功能正常但甲状腺自身抗体阳性的两组不孕妇女的ART结局，两组之间采集和受精的卵母细胞数量相当，但甲状腺自身抗体阳性组的胚胎质量显著，提示甲状腺自身免疫对胚胎质量有负效应。故此，从临床角度看，有甲状腺自身免疫的不孕患者，使用ICSI进行ART治疗是合适的选择[13]。

研究表明，血清TPOAb水平升高与PCOS患者不孕治疗的反应相关；TPOAb水平升高的PCOS患者，有枸橼酸氯米芬(CC)抵抗的风险[13]。孕前血清TSH水平在0～4.99 mU/L范围内变化时，宫腔内人工授精结局与TSH水平变化无关[14]。血清TSH<2.5 mU/L的患者与血清TSH<4.5 mU/L的患者相比，首次IVF治疗的妊娠率、流产率和分娩率没有统计学差异[15]。TSH<2.5 mU/L的患者与TSH 2.5～5.0 mU/L的患者相比，IVF结局没有统计学差异；但有研究表明，TSH>2.5 mU/L的患者与TSH≤2.5 mU/L的患者相比，新生儿出生孕龄和出生体重更低[16]。血清TSH≤2.5 mU/L的患者与TSH>2.5 mU/L的患者相比，临床妊娠率更高[17]。血清TSH水平相对更高的患者，使用LT4治疗可能会改善IVF的结局。血清TSH>4.2 mU/L的患者，使用LT4治疗与使用安慰剂治疗对比，临床妊娠率更高，流产率更低，活产率更高[18]。

亚临床甲状腺功能减退的患者使用LT4治疗，可以改善IVF结局[19]。亚临床甲状腺功能减退可能会影响ART结局，对其的影响呈现血清TSH浓度依赖，在IVF中心，对血清TSH>2.5 mU/L的亚临床甲状腺功能减退的患者进行治疗需要谨慎对待[4]。据报道，治疗后的亚临床甲状腺功能减退患者与无甲状腺疾病患者相比，首次IVF的临床结局较差[20]。但有研究表明，经过治疗的亚临床甲状腺功能减退的患者与没有甲状腺疾病的患者相比，IVF结局没有差异[21]。有甲状腺自身免疫性疾病的妇女与正常妇女相比，IVF治疗后临床妊娠率没有差异，但是流产率增高[8]。左旋甲状腺素(LT4)治疗甲状腺抗体阳性但甲状腺功能正常的妇女，IVF结局没有改善[22]。我们的研究表明，对薄型子宫内膜合并甲状腺功能减退的不孕患者，在进行ART治疗前复查甲状腺功能，并作针对性治疗，改善了部分患者的子宫内膜容受性和ART结局[23]。甲状腺抗体阳性患者ART治疗前使用糖皮质激素预处理可以提高妊娠率[24]。IVF治疗控制性超促排卵(COH)过程会使用大剂量FSH、LH或者人绒毛膜促性腺激素(HCG)，HCG有类似TSH样作用，雌激素会使甲状腺结合球蛋白升高，并且COH后血清TSH水平显著增加，在第一孕期提示会超过2.5 mU/L，这些均加重了甲状腺的负荷。甲状腺自身抗体阳性的个体在促排卵过程中容易出现甲状腺功能减退。TPOAb阳性的不孕妇女在IVF治疗过程，经大剂量HCG作用后，TSH水平逐渐升高，FT4水平则逐渐降低。反复多次IVF治疗可能会影响甲状腺自身抗体的滴度。在IVF治疗中使用大剂量的FSH和LH进行COH，胚胎移植后患者需要补充孕酮，使其体内的血清激素水平在未妊娠时就达到孕中期的水平，而在此过程中患者甲状腺自身抗体升高。早孕阶段母体的低FT4水平和增高的TSH水平与子代精神运动发育障碍相关。

在IVF治疗反复失败的患者中，甲状腺自身抗体的阳性率显著增加[25]。甲状腺自身抗体阳性妇女的自发流产风险高于抗体阴性者的2～3倍[26]。然而，左旋甲状腺素的应用对甲状腺功能完整但甲状腺自身抗体阳性妇女的流产没有效果[27]。甲状腺自身抗体和IVF结局相关分析表明，检出甲状腺自身抗体阳性妇女的流产率增加，从而降低了活产率[28]。

综上所述，不孕患者甲状腺内分泌功能紊乱或患甲状腺疾病的发生率高，导致影响不孕治疗或ART临床结局。故此，要重视不孕患者的甲状腺功能筛查，进一步建立和完善甲状腺疾病检测的截断值等参考指标，针对性地对不孕患者的甲状腺内分泌功能进行评估或治疗，以期改善疗效。