基于静息态功能磁共振成像的静态及动态功能连接分析方法研究进展

陈怡，余成新，2*

功能连接(functional connection，FC)可反映不同大脑区域或组织之间的相互关系，目前已有多种方法分析大脑的功能连接，主要包括静态功能连接(static functional connectivity，SFC)和动态功能连接(dynamic functional connection，DFC)。分析功能连接的方法起关键作用，因为分析方法会极大地影响神经疾病生物标记的识别和个体分类的准确性，分析所得的大脑功能连接的变化可用作生物标记及机器学习，对个体及患者进行分类。目前静态功能连接主要有3种分析方法：第一种是模型驱动-种子点的方法；第二种是数据驱动网络法，使用分解或聚类方法映射全脑功能网络；第三种方法即功能网络连接法，结合了上述两种方法。近年来，为了进一步探索大脑功能连接的变化情况，研究者在时间尺度上估算时变的功能连接，即动态功能连接。DFC最常见的分析方法是滑动窗相关法(sliding window correlation，SWC)，滑动窗口框架可以将SFC扩展到DFC，其机制是用具有特定权重变化结构的窗口对信号进行动态截取，然后对窗口截取的数据进行功能连接分析，SWC的常用方法是聚类或分解法提取沿时变连接模式的固有连接状态。SFC方法主要是通过计算全时间序列的平均值来估计脑功能连接[如使用血氧水平依赖信号在5或10 min内计算两个感兴趣区(area of interest，ROI)之间的Pearson相关性]并生成静态值以反映连接强度。有很多研究提出静息状态下的行为、情绪和认知之间存在着动态功能联系。Laumann等[1]研究指出，静息态血氧水平依赖(blood oxygen level dependent，BOLD)信号在短时间内测量的功能连接相对稳定，但可能不反映认知的瞬间变化，DFC在时间尺度上估算时变的功能连接，可提供SFC无法检测到的神经精神疾病生物标志物，且大脑时变的功能连接及其与大脑活动时变模式的关系有助于理解大脑网络和大脑动力学的基本机制。本文的主要目的是对脑功能连接的各种分析方法进行综述，以期为该领域的研究提供价值。

1 静态功能连接

1.1 模型驱动分析法-种子点法

模型驱动法是用先验知识来确定一个大脑区域或体素的集合区作为ROI，然后探究大脑其他脑区与ROI功能连接。其3个关键步骤包括：确定ROI的位置；计算ROI的代表性时间序列；评估不同ROI之间的功能连接或ROI与大脑内的所有其他体素或脑区的功能连接。利用种子点法选择特定的ROI，计算与其他大脑脑区功能连接变化，所得功能连接强度可反映所选择的ROI及与其他大脑脑区之间的时间变动关系，这可作为分类和预测大脑精神疾病的特征。ROI由主观经验和先验知识决定，由此产生的功能连接与经验选择密切相关，且不同ROI的选择对应着不同的功能连接模式。目前已有大量的研究用多种成像方式对大脑进行分区，但分区结果仍不一致，因此，如何确定一个具有一致脑功能体素的合理脑区仍是一个挑战。用种子点法分析功能连接时，可使用主成分分析(principal component analysis，PCA)将一个脑区中体素的代表性时间序列计算为所有体素的时间序列的平均值或所有体素的时间序列的第一主成分，可在一定程度上降低ROI的代表性时间序列中的噪声效应。分析两个具有代表性的时间序列之间的功能连接主要是通过计算相关性来度量它们之间的线性关系。Deshpande等[2]提出也可以通过相互信息来评估它们之间的非线性关系，在频域内相干估计线性关系可用小波分解等方法计算特定频率的功能连接，不同的分析方法会得出不同的功能连接。

1.2 数据驱动分析

数据驱动使用分解或聚类方法映射全脑功能网络，其方法包括空间独立成分分析(independent component analysis，ICA)、PCA法和聚类方法等[3]。空间ICA将功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)数据矩阵(时间点×体素)分解为多个空间独立分量(independent components，ICs)的线性组合，其中有意义的ICs可视为脑功能网络，在每个功能网络中，具有更高Z分数的体素倾向于具有更强的内部功能连接(或共同激活)[4]。分解中的混合矩阵包括ICs的时间序列，其中每个时间序列反映每个IC的时间变动。ICA的主要缺点是以任意顺序生成ICs，在fMRI研究中常采用两种方法解决这个问题，以使不同受试者的ICs具有可比性。第一种方法是分别对每个受试者进行ICA，然后使用主观识别、聚类等方法建立跨受试者的ICs对应关系及基于可重复性的自动匹配[5]；第二种方法称为组ICA (group ICA)，对所有受试者的数据执行一个ICA，然后以某种方式从组级ICs获得受试者特定的ICs，从而在不同受试者之间建立IC的直接对应关系[6]。

fMRI数据通常根据研究假设进行不同的方式分组，主要包括空间连接、时间连接和张量成像。空间连接方法假设所有主体的相应ICs具有共同的时间信息，沿着空间维度连接多个受试者的fMRI数据；较常用的时间连接方法是沿时间维度连接多个主体fMRI数据，随后使用反向重建的方法估计个体脑网络和时间进程，其主要包括基于PCA法、时空(双重)回归和群体信息引导的ICA(group information guided ICA，GIGICA)。GIG-ICA[7]通过优化每个受试者的多个ICs的独立性测量来估计受试者特定的ICs，同时保持不同受试者的ICs的对应性；张量概率ICA[8]方法将原始fMRI数据按照单独的三维空间叠加，其假设不同个体具有共同的组空间ICs和时间过程，但有个体化的加载参数。独立向量分析(independent vector analysis，IVA)[9]是另一种方法，其优化每个受试者的组分之间的独立性以及不同受试者的相应组分之间的依赖性。为了实现线性相关的高斯和非高斯源的可靠源分离，Anderson等[10]提出新的IVA方法，IVA-GL是两种IVA算法的组合，多变量高斯分量向量(IVA with multivariate Gaussian component vectors，IVA-G)的IVA与具有多变量拉普拉斯分量向量(IVA with multivariate Laplace component vectors，IVA-L)的IVA在复杂性和性能方面有很大的优势。对于具有轻微或中等的空间变异的受试者，GIGICA获得的组分比IVA有更高的准确度，利用IVA和GIG-ICA优势框架有望实现个体共同和个体独特网络的高精度分析。

数据驱动方法的另一个缺点是选择特定模型顺序的要求(如分解方法中的组件数量或聚类方法中的集群数量)，这可能会极大地影响由此产生的大脑网络图[11]。因此，在使用ICA提取功能网络时，可用信息理论原理来估计组件的数量，如最小描述长度标准(minimum description length，MDL)；此外，可评估多个模型顺序的影响以减少单模型顺序的误差，从而对大脑的空间组织进行分级评估[12]。

1.3 功能网络连接分析

功能网络连接分析[13](functional network connectivity，FNC)结合了上述两种方法，FNC主要包括两个步骤，首先对受试者的fMRI数据进行组ICA分析得到受试者特异性功能网络(由ICs反映)及其相关波动[由时间序列(time courses，TCs)反映]；然后，通过计算其后处理的TCs之间的Pearson相关性的连接性度量来获得任意两个网络之间的功能连接，从而产生包括所有网络之间的连接性强度的功能连接矩阵，FNC与ICA都需要预先确定组件的数量。FNC与基于ROI的方法类似，其区别主要是FNC还可反映不同大脑区域之间功能连接的时间特性，且FNC方法通常使用高阶模型(100或更大)来提供详细的大脑分区。

1.4 其他静态功能连接方法

除上述分析功能连接方法外，区域同质性(regional homogeneity，ReHo)及基于一致性度量计算的Cohe-ReHo也可反映脑区功能连接，肯德尔系数一致性(Kendall's coefficient concordance，KCC)用于衡量给定体素的时间序列及其与其近邻的体素时间序列的相似性。此外，从模型驱动或数据驱动技术获得功能连接矩阵后，图论理论可以计算出平均节点强度、聚类系数、全局效率和局部效率等参数，这些基于图像的参数可以整合分析大脑的功能连接[14]。

2 动态(时间分辨)功能连接

2.1 基于滑动时间窗的动态连接

近年来，研究者对计算时间分辨连接测量以及从动态连接中识别生物标志物进行了探究，这种分析方法即DFC。Du等[15]开发了一个基于滑动窗口方法的框架，用于探究大脑时变活动及其与大脑时变功能连接的关系，该框架分析151例精神分裂症(schizophrenia，SZ)患者和163名年龄和性别匹配的健康对照者，结果表明低频波动幅度和FNC随时间相关。有许多方法可用于分析DFC，滑动时间窗技术[16]是使用最广泛的，通过测量滑动窗口中ROI或体素之间的功能连接来评估DFC，从而产生多个连接矩阵，在不同窗口中对fMRI数据执行ICA (或IVA)以生成动态空间网络模式，或将ICs的时间序列分成短时间序列，然后计算时间变化的FNC。滑动窗技术也被用于评估ReHo和脑图，产生时变ReHo值和时变图[17]。目前研究者应用聚类、PCA、Fisher准则字典学习(fisher discrimination dictionary learning，FDDL)以及空间和时间独立成分分析来提取连接状态，这些方法通常由于其不同的假设而估计出具有差异模式的连接状态。上述几种方法常用于组级数据功能连接分析，GIG-ICA可估计组级和个体的功能连接，该方法可在计算组级功能连接状态下估计个体的功能连接状态。

2.2 用于提取动态连接的无窗口方法

在脑功能连接中，滑动时间窗方法已被广泛应用，然而其应用限制主要是缺乏设置窗口长度的标准，窗口长度太短，则每个窗口中的时间点太少而不能生成稳定的DFC；长窗口长度可能会减少功能连接的时间变化，从而无法检测有效的连接状态。目前已经提出几种基于无窗口的方法来解决选择窗口长度的问题，时频分析通过使用多个频率来探索功能连接，其概念是将观测窗口与原始时间过程的频率相适应[18]；贝叶斯方法也可用于研究动态连接，提取时变功能网络作为贝叶斯设置下的动态模型；Yaesoubi等[19]研究提出可测变化率由窗口长度驱动但不需要窗口操作的方法来分析DFC，其主要优点是可获取任意变化率的功能连接。无窗口操作可以解决缺乏窗口长度标准的问题，但仍需进一步探索。

3 总结及展望

大脑功能连接有望用来表征脑功能异常，从而为神经精神疾病诊断和治疗提供一种新的方法。此外，所确定的功能连接变化可用作生物标记及机器学习对个体和患者进行分类。目前大脑功能连接的分析方法有SFC和DFC，不同的分析方法可能反映出不同的连接意义。静息状态下的行为、情绪和认知间存在着动态功能联系，静息态功能连接不能完全反映大脑功能连接时变特征，DFC分析的时变脑功能连接可以反映大脑活动的时变模式及其与功能连接变化的关系，可推进理解大脑功能网络和大脑动力学的潜在机制。值得注意的两点是：在分析脑功能连接时，不同的预处理方法也会影响功能连接强度，如大脑疾病可以引起脑萎缩从而引起大脑空间变化，在预处理步骤中，通常需要将它们共同配准的结构MRI图像匹配到解剖模板来实现受试者间fMRI数据的空间对准，这些配准方法不能保证主体间完全准确的一致性，但是可以在一定程度上减少主体间差异；在基于种子点法计算的功能连接时，如何从fMRI数据中选择特征作为建立模型以分类或预测脑部疾病的生物标志物是一个重要且具有挑战性的问题。

利益冲突：无。