帕金森病合并阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患者血清胱抑素C水平与事件相关电位P300的关系

杨改清 张晓艺 李晓昶 祁萌萌 张东亚 胥丽霞

(郑州市中心医院神经内科，河南 郑州 450000)

帕金森病(PD)是一种中老年人常见的神经系统变性疾病，表现出运动迟缓、静止性震颤、肌强直、姿势步态障碍的运动症状，同时还伴有认知障碍、感觉障碍、睡眠障碍、自主神经功能障碍等非运动症状。睡眠障碍是PD患者常见的非运动症状之一，其中阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)是睡眠障碍中最常见的类型。多项研究发现血清胱抑素(cys)C与神经系统多种疾病及睡眠障碍有关〔1～4〕；有学者发现单纯OSAHS患者、PD患者血清cysC水平显著高于健康人群〔5〕，而合并OSAHS的PD患者中血清cysC水平变化研究较少，且血清cysC水平与合并OSAHS的PD患者认知功能关系如何，目前尚未明确。事件相关电位P300从电生理角度客观评估认知功能〔6〕，本文旨在初步探讨合并OSAHS的PD患者血清cysC水平及其与P300的关系。

1 资料与方法

1.1研究对象 PD组为2015年1月至2017年5月在郑州市中心医院神经内科门诊或住院部就诊，并在我院睡眠中心完成多导睡眠监测PD患者90例， 男46例；女44例，平均年龄(67.8±9.6)岁。入组标准：(1)诊断均符合PD的临床诊断新标准(2016版)〔7〕；(2)小学文化程度以上，能够阅读并配合完成本次研究所用量表内容。排除标准：(1)帕金森叠加综合征、继发性帕金森综合征；(2)曾行脑深部电刺激术；(3)恶性肿瘤、甲状腺疾病、严重的心肺疾病、脑卒中、感染性疾病、肾小球滤过率<60 ml·min-1·1.73 m-2者。根据呼吸暂停低通气指数(AHI)〔8〕再分为PD合并OSAHS组34例，AHI≥5；PD不合并OSAHS组56例，AHI<5。我院同期完成多导睡眠监测的健康中老年人90例为对照组，男47例，女43例，平均年龄(64.6±9.5)岁，体重指数(BMI)(23.12±2.67)kg/m2，高血压48例，空腹血糖(5.03±0.51)mmol/L，三酰甘油(1.29±0.50)mmol/L，总胆固醇(4.65±0.91)mmol/L，高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)(1.26±0.38)mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)(2.86±0.76)mmol/L，肌酐(63.72±12.19)mmol/L，尿素(4.81±1.22)mmol/L，尿酸(293.83±80.45)mmol/L，肾小球滤过率(90.49±14.31)ml·min-1·1.73 m-2，PD组与对照组一般资料差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2研究方法 详细记录PD组及对照组一般情况〔年龄、性别、体重指数(BMI)、目前是否吸烟、是否合并高血压〕，同时记录PD患者的病程且评估其H-Y分期。抽取所有患者清晨空腹静脉血，检测血清cysC、总胆固醇、三酰甘油、LDL-C、HDL-C、肌酐、尿酸、尿素、空腹血糖、肾小球滤过率。应用我院多导睡眠监测诊断睡眠呼吸暂停低通气综合征，并判断其严重程度。监测时间为晚22∶00到次日早晨7∶00，保证7 h睡眠。采用事件相关电位P300检测认知功能，每例重复2次，取平均值，记录指标为靶刺激N1、P2、N2、P3潜伏期和P3波幅〔9〕。

1.3统计分析 运用SPSS17.0统计软件进行t检验、χ2检验、Spearman相关分析。

2 结 果

2.1PD组与对照组OSAHS发生率及cysC水平比较 PD组伴有OSAHS 34例(37.8%)，对照组伴有OSAHS 21例(23.3%)，两组差异有统计学意义(P=0.035)。PD组cysC水平〔(1.08±0.17)mg/L〕显著高于对照组〔(0.95±0.12)mg/L，P=0.045〕。

2.2PD合并OSAHS组与PD不合并OSAHS组临床特征比较 两组性别、年龄、BMI、合并高血压、吸烟、肌酐、尿酸、尿素、总胆固醇、三酰甘油、LDL-C、HDL-C、空腹血糖水平差异无统计学意义(P>0.05)。PD合并OSAHS组血清cysC水平、N2潜伏期、P3潜伏期、P3波幅均显著高于PD不合并OSAHS组(P<0.05)，见表1。

2.3PD合并OSAHS组血清cysC与P300相关性 血清cysC与H-Y分期、N2潜伏期、P3潜伏期呈正相关(r=0.467、0.459、0.405，P=0.016、0.018、0.040)，与P3波幅没有相关性(r=0.399,P=0.058)。

表1 PD合并OSAHS组与PD不合并OSAHS组临床特征比较

3 讨 论

有报道67%～88%的PD患者存在睡眠障碍〔10〕。睡眠呼吸暂停是PD患者睡眠障碍中的一种，可分为阻塞性、中枢性和混合性。其中OSAHS是PD患者睡眠障碍的常见类型，Noradina等〔11〕对46例PD患者进行研究，结果睡眠呼吸暂停(AHI≥5)在PD患者中发病率为54.6%(其中90%为OSAHS)，远高于OSAHS在普通老年人中的发病率。本研究与以上研究相符，但Cochen等〔12〕对100例PD患者调查发现睡眠呼吸暂停发病率仅27%，较健康对照组(40%)偏低。因此，关于PD患者是否更易出现OSAHS有待进一步多中心、大样本的研究。

OSAHS患者以上气道阻塞导致夜间间断发生低氧血症及睡眠破碎为特征〔13〕，这种夜间低氧血症和睡眠剥夺导致OSAHS患者容易出现认知功能损害、日间嗜睡、情绪异常等。事件相关诱发电位P300是反映认知功能的客观指标〔9〕，其包含N1、P2、N2、P3等，其中N2、P3波属于内源性成分，与大脑认知加工过程密切相关，能反映细微的认知障碍。本研究发现，合并OSAHS的PD患者更容易出现认知功能下降。N2、P3潜伏期延长，P3波幅下降是反映早期认知功能下降的灵敏指标，临床工作中注意早期筛查，尽早干预。

cysC属于2型半胱氨酸蛋白酶抑制剂超家族成员，主要的生物作用是抑制细胞外的蛋白水解酶〔5〕。有学者发现cysC与多种神经系统疾病有关，其作用机制众说纷纭： Xu等〔14〕在PD大鼠动物模型中发现大鼠脑内多巴胺能神经元cysC表达上调；Dutta等〔15〕研究发现大鼠脑内的cysC耗竭后，多巴胺能神经元激活小胶质细胞能力降低，从而抑制了炎症反应及细胞损伤，提出cysC可能在PD的发病中起一定作用；并有临床研究提出血清cysC对PD诊断有一定意义〔16〕。本研究结果也发现PD患者cysC水平显著高于健康对照组，因此，考虑cysC可能在PD的发病中起一定作用。Kato等〔17〕发现单纯OSAHS患者cysC水平显著高于正常对照组，后来也有学者提出相同结论〔18〕。

cysC水平与认知功能关系的研究存在冲突。部分学者认为cysC在神经系统疾病中发挥保护作用〔19〕，然而有研究认为cysC水平升高容易损坏PD患者认知功能〔20〕。P300潜伏期的延长早于波幅的降低，是早期发现认知功能障碍的敏感指标。本研究发现，cysC、事件相关电位P300可以作为筛查PD合并OSAHS患者早期认知功能障碍的指标，但还有待更多的研究证实。