染色体异常对硼替佐米治疗初治多发性骨髓瘤疗效及预后的影响研究

余 燕

江苏省东台市人民医院血液内科，江苏东台 224200

多发性骨髓瘤属于一种恶性血液系统疾病，治疗难度大，常规化疗完全缓解率较低，约为4%～10%，患者中位生存期多数不超过3年，采用大量化疗后的自体造血干细胞移植可使患者的总生存期以及无病生存期得到适当的延长，但不包括基本情况差且具有多种病症的老年患者[1]。研究表明，新型药物的使用可使患者的缓解质量得到显著提高，在一定程度上延长患者的生存期。硼替佐米作为蛋白酶体抑制剂的新型药物，在2003年便被美国批准可用于多发性骨髓瘤治疗，2007年美国国家综合癌症网便将硼替佐米作为骨髓瘤一线用药。本研究分析染色体异常对硼替佐米治疗初治多发性骨髓瘤患者疗效及预后的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

将我院于2013年6月～2014年6月阶段收治的50例初治多发性骨髓瘤患者作为本研究对象，患者均符合多发性骨髓临床诊断标准，其中男20例，女30例，平均年龄（56.8±5.9）岁，临床分期参照DS分期，Ⅰ期患者11例，Ⅱ期患者15例，Ⅲ期患者24例。诊断标准；（1）患者血清单克隆免疫球蛋白；lgG＞35g/L，lgE＞2.0g/L，lgM＞15g/L以及lgA＞20g/L。（2）患者骨髓中浆细胞增加并且高于15%，存在幼稚浆细胞，经病理学证实为瘤细胞。（3）无其他原因的溶骨性病变或广泛性骨质疏松。纳入标准：患者为初治患者，以往未接受任何化疗等治疗措施；患者具有完整的随访资料；患者均可接受染色体核型分析和基因检测；患者均进行了4周期的硼替佐米治疗方案；患者签署知情协议书；我院伦理委员会对此次研究知情并同意。排除标准：患者无其他重大疾病；意识清醒，可对本次研究进行良好的配合；中途退出本次研究患者。

表1 染色体异常患者与染色体正常患者的疗效比较[n（%）]

1.2 方法

患者在经确诊后便接受硼替佐米为主的多种药物联合化疗，取1.3mg/m2硼替佐米（西安杨森制药有限公司，J20120055）于第1、4、8、11天行皮下注射，4周为1个周期，治疗4个周期观察其疗效。同时初发时对患者染色体标本进行分析，检测基因主要为D13S319，p53，lGH重排以及lq21扩增。

1.3 观察指标

观察染色体异常患者与染色体正常患者的疗效以及远期生存情况。疗效根据EBMT标准判定[2]，分为完全缓解（CR）：血尿蛋白电泳为阴性，髓内浆细胞低于5%；部分缓解（PR）：血尿蛋白电泳为阴性，血清M蛋白量降低80%以上，尿M蛋白水平低于0.1g/24h；轻微缓解（MR）：血清M蛋白量降低50% ～ 80%，尿M蛋白水平低于0.2g/24h；疾病进展（PD）：不满足CR，PR以及MR标准。总有效率=（CR+PR+MR）/患者总例数×100%。对患者均进行24～60个月的随访，中位随访为52个月，随访时间为2016年6月～2019年6月，生存期为患者确诊时间至死亡时间或随访截止时间。

1.4 统计学处理

采用SPSS21.0软件对数据进行分析，计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 染色体异常情况

50例患者中染色体异常共计24例，主要包括核型异常患者6例（12.0%），D13S319异常患者5例（10.0%），p53异常患者4例（8.0%），lq21异常患者3例（6.0%），lGH异常患者6例（12.0%）。

2.2 染色体异常患者与染色体正常患者的疗效比较

将染色体异常患者的治疗效果与染色体正常患者的治疗相比较，发现染色体正常患者的总有效率均为60%以上，显著高于染色体异常患者总有效率，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

2.3 染色体异常与染色体正常患者远期生存情况

染色体异常患者的中位生存期均显著低于染色体正常患者，见表2。

表2 染色体异常与染色体正常患者远期生存情况比较[n（%）]

2.4 影响患者预后因素分析

染色体异常属于多发性骨髓瘤患者的独立因素，见表3。

表3 影响患者预后Logistic回归因素分析

3 讨论

多发性骨髓瘤为进展性血液恶性肿瘤，其癌细胞多起源于骨髓浆细胞，浆细胞为B淋巴细胞发育到最后阶段的一种细胞，所以，多发性骨髓癌可纳入到B淋巴细胞淋巴瘤范畴之中，多发性骨髓瘤多伴随多发性溶骨性损害，贫血以及肾脏损害等症状[3-4]。因正常免疫球蛋白的生成被抑制，容易导致患者出现各种细菌感染的情况，患者多为40岁及以上患者，多发性骨髓瘤起病较为隐匿，初期并无显著临床症状，因此容易导致患者被漏诊或误诊，此类患者临床表现具有多样性，主要表现为骨痛，肾功能缺失，感染以及贫血等症状[5]。对于此类患者治疗方案常采用化疗造血干细胞移植以及放疗等，医学上多以化疗为主，但传统的化疗方案治疗效果并不显著，CR率较低，中位生存期较短，因此为多发性骨髓瘤患者寻找一种有效的治疗药物意义重大[6-7]。硼替佐米属于全新抗肿瘤药物，为可逆性蛋白酶体抑制剂，可对泛素-蛋白酶体通路进行阻断，阻碍蛋白酶体对其目标蛋白的降解，并可通过对骨髓微环境的作用对癌细胞生长进行抑制。美国最早将硼替佐米运用到难治、复发的多发性骨髓瘤患者中，取得较为不错的治疗效果[8-9]。有研究表明，尽早对多发性骨髓瘤患者实施硼替佐米治疗，可使患者的生存期以及治疗反应的持续时间得到显著的提升，有助于改善患者的生活质量[10-11]。对于初治的多发性骨髓瘤患者可实施以硼替佐米为主的治疗方案，但其对于不同的患者疗效差异性较大，中位生存期可高达十年以上也可降低数月以下，因此，寻找影响初治多发性骨髓瘤患者治疗影响因素尤为必要，近年来，多发性骨髓瘤患者染色体异常成为医学上的研究热点[12]。

D13S319基因位于13号染色体中，此类染色体异常在多发性骨髓瘤患者中较为普遍，RBI基因在早期便被确定为人类肿瘤抑制基因，若该基因异常可增加患者患多发性骨髓瘤的几率，但因以上两种基因并不局限于多发性骨髓瘤患者，在血液肿瘤以及实体瘤中均可见[13]。17号染色体缺少属于多发性骨髓瘤患者较为常见的染色体异常，多为断臂缺失，该区域具有丰富的编码序列，可导致患者部分功能丧失，p53亦属于次区域[14]。p53为抑癌基因，其缺失可导致该基因以及编码产物抑制肿瘤的功能被影响，在一定程度上可促进患者肿瘤的进展。而lq21扩增片段中或许具有与肿瘤发生关系密切的基因，例如提高癌细胞的繁殖能力的基因。lGH重排后可导致临近的癌基因失去调控，导致其表达增加，可能引发多发性骨髓瘤[15]。

在本研究中，50例患者中染色体异常患者共计24例，其中lGH异常检出率为12%核型异常检出率12%，两者的检出最高，表明多发性骨髓瘤患者中染色体异常的检出率相对较高，此结果与多数研究报道结果一致，而染色体异常在多发性骨髓瘤患者治疗以及预后中具有重要作用，在本研究中，染色体正常的患者治疗有效率均在60%以上，远远高于染色体异常患者，比较差异有统计学意义（P＜0.05）。可知染色体异常对于患者的治疗有效率具有一定的影响。同时染色体异常者的预后效果较差，与正常患者相比，其中位生存期较短，这也提示到在使用硼替佐米为患者进行治疗前，应对患者染色体异常情况进行分析，根据患者的具体情况为其制定个性化的治疗方案。可考虑硼替佐米为靶向药物，猜测染色体异常导致对其作用的影响，目前医学上对其作用机制并未有统一定论，还需对其进行深入的研究。

综上所述，染色体异常对于硼替佐米治疗多发性骨髓瘤患者的疗效可进行一定的影响，染色体异常的患者疗效与预后均不理想，因此，在为多发性骨髓瘤患者进行治疗时，应注重检测患者染色体是否异常，为患者制定具有个性化的治疗方案。