多发性骨髓瘤病人血栓预防情况的调查分析

唐晓霞，周泽平，毕慧，李珂佳，陶伟，夏古松

肿瘤病人静脉血栓栓塞(VTE)发生率为1%～8%，其发生风险是普通人的4～7倍，且目前呈上升趋势[1]。VTE已成为癌症病人的第二大死因[2]。多发性骨髓瘤(MM)是一种克隆性浆细胞异常增殖的恶性疾病，VTE是其常见的并发症。有研究表明，约10%新诊断为MM病人采用任何一种化疗方案时都可并发血栓形成[3]。静脉血栓栓塞最大的预防性治疗试验，PROTECHE试验和 SAVE-ONCO试验显示，接受化疗的癌症病人的VTE发生率降低，未发现预防组和对照组的出血情况有明显差别[4]。因此合理地预防血栓可以在一定程度上改善病人的预后，提高病人的生活质量。笔者通过对昆明医科大学第二附属医院多发性骨髓瘤化疗病人预防性抗凝治疗情况进行调查分析，并提出建议，以促进多发性骨髓瘤化疗病人抗凝治疗规范化。

1 资料与方法

1.1一般资料选取昆明医科大学第二附属医院2016年1—12月住院的多发性骨髓瘤的病人病历共79份。纳入标准：(1)确诊为多发性骨髓瘤；(2)住院期间行化疗。排除标准：(1)有抗凝禁忌证(活动性出血、严重凝血障碍、出血倾向等)；(2)行溶栓治疗；(3)行造血干细胞移植治疗。本研究经昆明医科大学第二附属医院医学伦理委员会批准。

1.2研究内容采用回顾性研究方法，查阅79份病历，全面收集、分析、统计相关信息：(1)病人基本信息：性别、年龄、诊断、肾功能；(2)化疗方案；(3)抗凝药物选择及剂量；(4)动静脉超声结果、凝血功能、血小板计数。根据相关信息，统计昆明医科大学第二附属医院多发性骨髓瘤化疗病人预防性抗凝治疗情况，分析其合理性，并给出用药建议。

2 结果

2.1一般情况79例多发性骨髓瘤病人年龄范围为41～83岁，其中男性42例，女性37例；肿瘤分期Ⅰ期肾功能正常(A亚型)的病人3例，Ⅰ期肾功能不全(B亚型)的病人2例，Ⅱ期A亚型的病人13例，Ⅱ期B亚型的病人3例，Ⅲ期A亚型的病人12例，Ⅲ期B亚型组的病人45例。79例多发性骨髓瘤病人共使用12种方案化疗，沙利度胺联合大剂量地塞米松(每月≥480 mg)、 多柔比星或多药化疗的化疗方案及非沙利度胺或来那度胺联合大剂量地塞米松(每月≥480 mg)、 多柔比星或多药化疗的化疗方案各有6种。

2.2住院病人预防性抗凝治疗情况79例多发性骨髓瘤病人，进行预防性抗凝的病人占89.87%，采用低分子肝素钙注射液+阿司匹林肠溶片的占11.39%，用低分子肝素钙注射液的占50.63%，阿司匹林肠溶片的占27.85%，未用药的占10.13%，见表1。

表1 79例多发性骨髓瘤病人化疗方案及预防性抗凝治疗情况/例

注：抗凝方案：A:低分子肝素钙注射液0.4 mL，一天2次或每12 h一次+阿司匹林肠溶片100 mg，一天1次；B:低分子肝素钙注射液0.4 ml，一天1次+阿司匹林肠溶片100 mg 一天1次；C:低分子肝素钙注射液0.4 mL，一天2次或每12 h一次；D:低分子肝素钙注射液0.4 mL，一天1次；E:阿司匹林肠溶片100 mg 一天1次；F:未用药;化疗方案：BDT:硼替佐米+沙利度胺+地塞米松；VAD-T:地塞米松+长春新碱+多柔比星+沙利度胺；BD :硼替佐米+地塞米松；BCD:硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松；PADT：硼替佐米+地塞米松+表柔比星+沙利度胺；MPT:马法兰+泼尼松+沙利度胺 ；DECP:顺铂+环磷酰胺+依托泊苷+ 地塞米松；CTAD:环磷酰胺+沙利度胺+表柔比星+地塞米松；DVD:脂质体多柔比星+ 长春新碱+地塞米松或长春新碱+多柔比星+地塞米松；DVD-T:脂质体多柔比星+长春新碱+地塞米松+沙利度胺；MP:马法兰+泼尼松；L:来那度胺

参考《NCCN临床实践指南：癌症相关性静脉血栓栓塞性疾病(2016.V1)》中使用沙利度胺或来那度胺治疗的多发性骨髓瘤病人VTE风险评估模型及处理表(表2)[4],将79例病历分为沙利度胺或来那度胺联合化疗组(沙利度胺或来那度胺联合大剂量地塞米松、多柔比星或多药化疗)和非沙利度胺或来那度胺联合化疗组(非沙利度胺或来那度胺联合大剂量地塞米松、多柔比星或多药化疗)，并进行风险评估及预防性抗凝治疗情况统计。统计结果显示，79例多发性骨髓瘤病人共使用12种方案化疗，其中有6种为沙利度胺联合化疗方案，6种为不含沙利度胺或来那度胺联合化疗的化疗方案。接受沙利度胺联合化疗的病人有54例，其中8例病人接受低分子肝素+阿司匹林预防，9例病人接受了低分子肝素0.4 mL，一天2次或每12 h预防一次，17例病人接受了低分子肝素0.4 mL，一天1次预防，16例病人接受阿司匹林100 mg，一天1次预防，无病人使用华法林，未用药的有4例，见表3。25例病人接受了非沙利度胺或来那度胺联合化疗，其中无危险因素/一个个体/骨髓瘤危险因素的有11例，接受阿司匹林预防的有6例，含≥2个的个体/骨髓瘤危险因素的有14例，接受了低分子肝素0.4 mL，一天1次预防的有10例，见表4。根据欧洲临床肿瘤协会年会(ESMO)指南及NCCN临床实践指南用药推荐，接受沙利度胺或来那度胺联合化疗预防性抗凝治疗合理率为61.11%，非沙利度胺或来那度胺联合化疗组病人预防性抗凝治疗合理率为64.00%。

表2 使用沙利度胺或来那度胺治疗的多发性骨髓瘤病人VTE风险评估模型及处理情况

表3 沙利度胺或来那度胺联合化疗组病人的预防性抗凝治疗情况/例

注：抗凝方案、化疗方案同表1注

表4 非沙利度胺或来那度胺联合化疗组病人的危险因素及预防性抗凝治疗情况/例

注：抗凝方案同表1注

2.3肾功能不全病人剂量调整79例病历有4例为重度肾功能损害病人使用低分子肝素未减量。

3 讨论

3.1用药合理性分析目前，MM 病人VTE的发生机制仍不明确，可能涉及凝血系统的激活，纤维蛋白溶解功能的异常，血流及血液瘀滞度的改变及与肿瘤细胞相关的炎性因子产生的增多，组织因子(TF)表达增加，内皮细胞损伤等有关[5]。同时，化疗引起的血管内皮细胞的毒性反应及损伤，某些化疗药物如环磷酰胺、甲氨蝶呤、丝裂霉素等可使蛋白C(PC)缺乏，抗凝血酶(AT)Ⅲ减少 ；某些抗血管生成抑制剂(如贝伐单抗、沙利度胺、来那度胺)的应用，以及肿瘤压迫血管腔、病人长期卧床等因素也可以促使血栓形成[6]。目前有多个指南推荐多发性骨髓瘤病人进行VTE预防，欧洲临床肿瘤协会年会(ESMO)指南推荐：接受沙利度胺联合地塞米松或沙利度胺联合化疗的多发性骨髓瘤病人可考虑给予低分子肝素、阿司匹林或剂量调整的华法林预防VTE的发生[7]；美国临床肿瘤学会(ASCO)[8]推荐接受抗血管生成药物联合化疗和/或地塞米松治疗的多发性骨髓瘤病人中低VTE风险者可接受低分子量肝素(LMWH)或低剂量阿司匹林预防，高VTE风险者，建议选择低分子肝素进行预防，风险评估采用的是Khorana预测模型；英国血液学标准委员会(BCSH)[9]推荐接受沙利度胺或来那度胺治疗的低风险多发性骨髓瘤病人推荐选用阿司匹林，非低风险病人推荐选用低分子肝素或剂量调整的华法林，其VTE风险评估也是采用的Khorana预测模型。NCCN指南[4]对多发性骨髓瘤病人制定了更易操作的VTE风险评估模型及相应推荐治疗方案。需要指出的是，化疗相关VTE的Khorana预测模型建立的研究未纳入足够数量的多发性骨髓的病人[10]，那么可能该风险评估模型不适合多发性骨髓瘤的病人，因此本研究中未使用ASCO、BCSH指南的建议作为结果评价标准。

综合ESMO、NCCN指南，接受沙利度胺或来那度胺联合地塞米松或联合化疗的多发性骨髓瘤病人可考虑给予低分子肝素、阿司匹林或剂量调整的华法林预防VTE的发生，接受不含沙利度胺或来那度胺联合化疗方案的病人可根据VTE风险选药。低分子肝素推荐剂量为0.4 mL，一天1次，阿司匹林推荐剂量为81～325 mg，一天1次，华法林可根据国际标准化比值(INR)值调整至合适剂量。阿司匹林与抗凝药物联合应用明显增加严重出血发生的危险，主要以消化道出血为主[11]，因此多发性骨髓瘤病人血栓预防不建议选用阿司匹林联合低分子肝素。

中重度肾功能损害与低分子肝素的暴露程度增加有关，这些病人血栓栓塞症和出血风险增加。根据低分子肝素药品说明书，中度肾功能损害病人(30 mL/min≤肌酐清除率<50 mL/min)，可结合病人风险因素，将低分子肝素减量25%～33%，重度肾功能损害病人(肌酐清除率<30 mL/min)，应减量25%～33%，并建议进行抗Xa因子活性监测[7]。

3.2临床药师工作开展的重点本次调查发现,89.87%的病人进行了预防性抗凝治疗，说明昆明医科大学第二附属医院临床医生对于多发性骨髓瘤病人已有预防性抗凝的意识，但在遴选药物方面仍有待提高，这与我国肿瘤相关VTE的预防则处于刚刚起步阶段[12]状况相符。针对这些问题，临床药师应加强以下工作：(1)加强理论知识的学习及更新，向临床医师提供最新、最权威的资料及研究结果，进一步提高临床医师肿瘤病人VTE防治意识；(2)参与多发性骨髓瘤病人VTE风险评估及抗凝方案制定；(3)通过文献资料的查阅及与临床医师的通力合作，制定肾功能不全病人低分子肝素剂量调整方案；(4)对于使用华法林的病人，对其进行药物知识、用药期间服药及生活方式注意事项的详细讲解，制定华法林剂量调整意见。总之，临床药师应结合专业知识及前沿药学讯息，通过与医护的良好合作，使肿瘤病人血栓预防规范化，降低肿瘤病人VTE发生率，提高住院病人用药安全。