中药对PM2.5致机体损伤的干预研究进展

姚 玥，沈颖芝，丁志山

（1.浙江中医药大学医学技术学院本科生，浙江 杭州 310053；2.浙江中医药大学，浙江 杭州 310053）

细颗粒物（PM2.5）作为大气污染的主要成分，对人体具有毒性强、危害大的特点。流行病学、毒理学资料研究证实，PM2.5与死亡率和发病率增加有关［1］，能引发哮喘，造成肺功能下降、呼吸系统炎症甚至导致心血管系统疾病、神经系统疾病、免疫系统疾病，诱发肺癌、肝癌等［2］。

由于PM2.5的组成复杂，其致病机理是由多种因素导致多重损伤的复杂过程，表现为氧化应激、炎症反应、DNA损伤、细胞自噬和凋亡等，迄今有关药物干预PM2.5致机体损伤的文献报道也不多见。

许多具有清热解毒、滋阴润肺功效的中药被用于干预PM2.5损伤研究，现就PM2.5致机体损伤机理以及中药干预PM2.5致机体损伤的研究综述如下。

1 PM2.5对机体的损伤

PM2.5（Particulate Matter2.5）是指空气动力学直径小于等于2.5 μm的细颗粒物，虽然在大气成分中含量很少，却是城市雾霾的主要成分，不仅对空气质量和能见度有重要影响，而且其粒径大小、形态以及组成成分都与人体健康密切相关。

PM2.5大多来源于自然或人为活动的直接排放，少部分由大气中已经存在的气体污染物通过一系列复杂的反应转变而成，主要以硫酸盐、硝酸盐、铵盐、含碳颗粒等形式存在，还包括重金属和少数有机物［3］，如多环芳烃等有害成分。PM2.5除了表面吸附着大量有毒重金属、硫酸盐等污染物外，还是病毒和细菌的载体［4］。

PM2.5侵入人体后易入血，而后随血液循环危害全身，甚至诱发癌症、基因突变和染色体畸变等［5］。流行病学和毒理学研究发现，PM2.5大大提高了呼吸系统疾病、心血管系统疾病和中枢神经系统疾病［6-8］等的发病率，进一步研究表明，其对免疫系统和生殖系统也有一定的损伤作用。当PM2.5的浓度达到200 μg/mL时，口鼻吸入的PM2.5沉积在细支气管和肺泡中，导致细胞的存活率明显降低且机体免疫功能衰退［9］。高浓度的PM2.5还会对孕妇产生严重危害，影响胚胎的发育。最新统计数据显示，PM2.5污染已经影响到全球10亿多人口的生命健康，给我国经济和卫生事业带来了巨大负担［10］。因此，明确PM2.5诱发机体损伤的病理机制，并且进一步寻找有效干预PM2.5致机体损伤的方法具有重要意义。

2 PM2.5诱发机体损伤的病理机制

2.1 氧化应激

氧化应激是机体活性氧与抗氧化防御系统平衡失调引起的一系列适应性反应［11］。当机体长时间暴露于PM2.5污染的环境中时，外源性刺激导致细胞产生过度活性氧簇（reactive oxygen species，ROS），可损害各种细胞成分，包括、蛋白质、脂质、核酸［12］和线粒体［13］等。为了减少ROS对细胞的损伤，机体巨噬细胞在反馈调节下产生谷胱甘肽（glutathione，GSH）等抗氧化物质抑制氧自由基的活性，即当ROS过度产生时，通过消耗GSH可引起一系列氧化还原反应起到拮抗作用。可见氧化应激的存在使得氧化活性物质持续产生，造成组织结构损伤和功能紊乱，具体表现在以下两个方面：一是引起核酸、蛋白质等大分子的氧化损伤，导致DNA交联、断裂以及DNA-蛋白质交联形成［14］；二是诱导细胞膜脂质的氧化损伤，导致膜活动性降低，膜上受体与酶类灭活，膜通透性增高［15］等，进一步诱导细胞发生炎症反应［16］及病理或生理的变化。

大量研究已经证实，PM2.5诱导ROS过度产生，可导致DNA氧化损伤，进而诱使机体发生癌变、突变或畸变等不可逆损害［17-19］。杨拉维等［12］通过研究DNA损伤修复基因8-羟基鸟嘌呤DNA糖苷酶（OGG1）对PM2.5造成人肺上皮细胞DNA损伤的修复作用发现，细胞核中的的表达和蛋白活性都高于线粒体，由此说明线粒体中的氧化损伤和突变积累比细胞核更快。此外，氧化应激反应也可导致相关促炎症基因的表达。如气道上皮β细胞会在PM2.5的刺激下释放大量细胞因子：肿瘤坏死因子-α（Tumor Necrosis Factor，TNF-α）、白细胞介素-8（Interleukin-8，IL-8）、白细胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）、白细胞介素-1（Interleukin-1，IL-1）等［16］参与炎症反应，这些炎症介质可以趋化并激活相关炎症细胞，使机体产生局部或全身的急性炎症反应。

2.2 炎性损伤

目前已知机体在暴露于PM2.5的过程中会激活巨噬细胞，使机体内的淋巴细胞数量增加［20］，并促使巨噬细胞启动防御功能吞噬PM2.5，从而引起机体一系列转录因子的转录水平升高［21］，并释放出细胞因子和前炎性因子［22］来抑制细颗粒物的毒性以完成炎症修复。然而过度的炎性反应引发反复的组织修复和疤痕形成会促使各种炎性因子聚集，导致组织局部微环境紊乱及修复能力降低［23］，进而造成组织的功能减退，如此恶性循环造成了炎性反应的放大级联反应［17］。动物实验研究发现，吸入PM2.5气溶胶的小鼠支气管肺泡灌洗液中白细胞总数和单核细胞计数增加、巨噬细胞比率上升、促炎性因子表达活跃［24］（中性粒细胞升高尤为明显［25］），PM2.5通过刺激血小板生长因子与转化生长因子-α、β的产生，间接促进上皮和间质增生，引起组织增生纤维化［26］，导致增生性炎症［27］发生。另外，PM2.5表面吸附的大量有毒物质如脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）［9］等及其固体核心颗粒［28］进入机体后，均会引起组织炎症因子的释放和生化成分的改变，这是诱发炎症的又一重要原因。

2.3 遗传毒性

在组织细胞核酸代谢方面，PM2.5作用于机体后会引起组织细胞DNA单链或双链断裂、DNA 加合物形成、碱基缺失或插入等一系列遗传信息损伤［29］，由此通过破坏正常遗传信息的完整性而诱发基因突变、染色体畸变，影响核酸切除修复基因的表达，进而产生不同程度的遗传毒性［30］。Gualtieri M等［31］研究发现PM2.5可通过DNA融合、线粒体［32］和纺锤体损害等引起染色体的过早浓缩，导致人类某些组织细胞系有丝分裂阻滞和细胞调亡［22］。核酸代谢异常使原本正常的组织细胞发生代谢紊乱、信号转导错乱［27-33］及蛋白质合成异常［34］，并进一步导致免疫激活等改变。

3 中药干预PM2.5导致的机体损伤

PM2.5作用于机体后会产生严重的危害，因此诸多学者陆续开展了大量药物研究，旨在缓解和治疗因干燥或雾霾粉尘进入呼吸道、肺部而引发的各种机体损伤和恶性病变。如川贝、枇杷、黄芪、石斛等单味中药，固本止咳颗粒、川贝枇杷膏等复方。中药的抗雾霾功效不但经受了长期医疗实践的检验，而且已被现代科学研究所证实。

3.1 单味药

研究表明，菊花、鱼腥草等清热解毒、润肺利咽的药物，可缓解各种应激反应；黄芪、白术、沙参、杏仁、玉竹等滋阴润肺的药物，可通过养护作用，增强肺免疫力；川贝母、枇杷叶、桔梗等传统中药，则可有效抑制炎性因子分泌，减少细胞内容物分泌。说明“抗雾霾”中药可通过多种途径防治PM2.5所致的机体损伤。

葛根。从葛属植物野葛或甘葛藤根部提取的葛根素，可通过抑制炎症反应、抗氧化应激损伤、调节脂质代谢、抑制血管新生等多条途径实现抗动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）功效［35］。葛根素可抑制核转录因子（nuclear factor kappa B，NF-κB）信号通路、降低C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）分泌而抗炎；抑制活性氧的产生而抗氧化应激损伤［36］；抑制蛋白激酶B-内皮型一氧化氮合酶（protein kinase B-endothelial nitric oxide synthase，PKB-eNOS）信号通路而减轻氧化低密度脂蛋白诱导的内皮细胞损伤［37］；减少平滑肌细胞增生而抑制血管新生；减少巨噬细胞内胆固醇外流而调节脂质代谢等多途径发挥抗AS作用。

冬虫夏草。冬虫夏草［38］作用于通过静脉注射给予纳米活性炭的斑马鱼PM2.5超细颗粒物吞噬模型，结果显示培植冬虫夏草和野生冬虫夏草均具有显著促进纳米颗粒排出肠道的作用，从而表明冬虫夏草具有提高巨噬细胞吞噬能力、增强机体的免疫力和滋补肺肾等功能。

大蒜。从葱科葱属植物大蒜（Allium Sativum）的鳞茎及其他葱科植物中提取的大蒜素（allicin）［39］，可抑制胆固醇合成途径中的3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶（3-hydroxy-3-methyl glutaryl coenzyme A reductase，HMGCoA还原酶）活性、阻断脂质过氧化而调节脂质代谢［40］；抑制粥样斑块中巨噬细胞对低密度脂蛋白的降解及吸收，减少泡沫细胞的形成［41］；抑制ERK1/2信号转导通路、降低Bax/Bcl-2基因蛋白比率以抑制EA.hy926细胞凋亡等多途径发挥抗AS作用。

黄芪。黄芪主要包含异黄酮、胆碱、多糖、皂甙、氨基酸、叶酸等多种成分，黄芪多糖能够降低慢阻肺大鼠血中TNF-α、IL-8水平，増加肺组织匀浆SOD水平，减轻气道炎症，减缓气道重塑，降低慢阻肺急性加重期患者血浆中MDA、C反应蛋白水平，增加抗氧化物GSH-PX、GSH、SOD水平［42］。以上均证明黄芪可以增强AM的吞噬能力、调节机体的免疫力和体内的氧化应激，而发挥抗炎和抗氧化作用。

茶叶。茶叶及其提取物中含有茶多酚、槲皮素、黄酮、可溶性糖、氨基酸、咖啡碱等有益于身心健康的营养和药效成分，能影响一些急性或慢性疾病的发病机理。洪乐乐［43］从肺组织病理学和细胞因子水平等方面探究了黄茶水提物对PM2.5所致大鼠肺损伤的干预作用，发现黄茶可有效减轻组织炎性病变，降低炎性因子水平。Lu，Q.Y.等［44］研究发现绿茶提取物是一种重要的抗炎介质，参与肺部致癌作用的关键炎症通路 C0X-2，诱导癌细胞凋亡，探讨了预防肺癌和其他相关炎症的机制。刘伟等［45］探究对孕期和哺乳期小鼠使用PM2.5染毒对子代小鼠的损伤作用及槲皮素的干预作用，结果表明槲皮素可一定程度减少PM2.5所致的子代小鼠心、脾、肾、小肠发育损害。综上可见，茶叶及其提取物能够消除自由基，减轻炎症反应，从而预防肺部疾病的发生［46］。

赤芍。赤芍的化学成分包括单萜苷类、酚类、鞣质等，其中芍药苷为单萜苷类成分之一，是赤芍的主要的药效成分［47］，具有抗肿瘤、免疫调节、抗氧化的功效。吴晓芳等［48］利用芍药苷干预PM2.5所致BEAS-2B细胞的生长抑制，测得给药组细胞外MDA和细胞内ROS含量相较于染毒组均有明显降低（P＜0.05），得到芍药苷保护作用明显的结论，其机制可能与芍药苷的抗氧化作用有关。

当归。当归作为最常用的中药之一，其活性成分如阿魏酸、藁苯内酯等已具有一定研究基础。经研究发现，阿魏酸可能通过抑制TLRs通路相关因子的表达，从而起到拮抗PM2.5所致大鼠肺氧化损伤、炎性损伤［49］，减轻小鼠主动脉炎症［50］的作用。

其它。雷公藤甲素是卫矛科植物雷公藤中提取出的单体，经研究发现其可减轻PM2.5诱导的小鼠永生化足细胞损伤，具有一定保护作用［51］。桔梗中的总皂苷成分可调节炎性因子的平衡和下调肺组织生长转化因子的水平，从而可对PM2.5致大鼠肺纤维化进程和肺部炎症反应起到良好的干预作用［52］。

3.2 复 方

清燥润肺化浊行血汤。主要成分为鸭梨、川贝母、百部、半夏、桔梗及紫苑等。TNF-α是肺损伤的重要炎性因子，能够刺激氧自由基、蛋白溶解酶大量释放，引起肺泡毛细血管损伤［53］；IL-8可以通过调节内皮细胞黏附分子来趋化中性粒细胞，诱导和加重炎症反应［54］；白细胞三烯B4（leukotrienes B4，LTB4）可以促进外周血中性粒细胞和肺泡巨噬细胞合成IL-8，扩大炎症反应。行血汤具有扶正固本、补肺益肾、清燥润肺的功效，亦可降低TNF-α、IL-8及LTB4水平。

固本止咳颗粒。主要成分为黄芪、淫羊藿、炒白术、百部、黄芩、赤芍、防风。止咳中药能够通过调节Th1/Th2的失衡来增强机体免疫防御能力，并能够改善气道炎性反应进而改善气道通气功能。固本止咳中药通过调节γ/δ T细胞的生物活性减少炎性因子白介素-17（IL-17）分泌，减缓气道炎性反应-损伤-修复-瘢痕-狭窄的发生过程，进而提高了呼吸道黏膜免疫功能［22］。秦玉英等［55］通过研究发现固本止咳颗粒可以降低PM2.5致肺损伤小鼠吸气及呼气阻力，并减轻肺组织及气管周围炎性细胞浸润，改善肺功能状态，即可明显改善PM2.5致小鼠肺组织及气道的损伤。

潘高寿治咳川贝枇杷露（膏）。主要成分为川贝母、枇杷叶、桔梗，具有清肺润肺的功效，可抑制炎性因子分泌、减少细胞内容物分泌、清除肺部垃圾以修复雾霾所带来的肺部损伤。

杏苏散和桑杏汤。主要成分为苏叶、半夏、茯苓、大枣、前胡、苦桔梗、甘草、生姜、橘皮、杏仁。杏苏散主轻宣凉燥、理肺化痰，用于治疗外感凉燥症；桑杏汤主清宣温燥、润肺止咳，用于治疗外感温燥症。两者均可降低Wistar大鼠肺损伤组织中HMGB1、TNF-α、IL-6 的表达水平，抑制Wistar大鼠肺损伤组织中的炎症反应，对肺脏具有显著的保护作用［56］。

连花清瘟颗粒。主要成分为连翘、金银花、麻黄、杏仁、石膏、板蓝根、绵马贯众、鱼腥草、广藿香、大黄、红景天、薄荷脑、甘草。研究发现处方中麻黄、甘草能抑制大鼠肺组织肿瘤坏死因子（tumor necrosis factorα，TNF-α）、白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）含量升高，具有较强抗炎症作用。大黄游离蒽醌也可抑制TNF-α 等炎症介质的释放，减轻机体炎症反应［56-57］。韩书芝等［59］研究发现中高剂量连花清瘟干预组的大鼠血清白细胞介素-17（IL-17）和肺表面活性蛋白（SP-A）水平相较于染尘组有明显降低，表明连花清瘟可通过抑制炎症反应和调节免疫功能拮抗PM2.5所致肺损伤。

参莲颗粒。主要成分为苦参、山豆根、半支莲、防己、三棱、莪术、丹参、补骨脂、苦杏仁、乌梅、白扁豆［60］。可减少细颗粒物（PM2.5）在细胞内的沉积，即降低PM2.5对细胞生长的抑制及组织结构功能的破坏。同时参莲颗粒可显著降低PM2.5染毒细胞的LDH及细胞内ROS水平，并有一定的增加细胞内SOD活性作用，证明其对PM2.5诱发细胞损伤的保护作用与其抗炎作用密切相关。参莲提取物对PM2.5染毒致细胞IL-1β、MCP-1的高表达有抑制作用、对PM2.5染毒致细胞损伤有良好的保护作用，并与减轻细胞膜损伤和抑制氧化应激反应有关。

玉屏风散。由防风、黄芪、白术组成，是益气固表、增强免疫的经典方剂，对呼吸系统疾病具有确切的疗效。宋迪［61］发现灌胃玉屏风散对PM2.5所致小鼠肺损伤可起到改善作用，为临床采用益气扶正法防治PM2.5侵入机体后造成肺损伤提供了实验依据。张晓雅等［62］同样得出玉屏风散可有效改善PM2.5所致大鼠肺损伤，组织病理损害改善效果显著的结论，但由于玉屏风散的作用机制偏向于提高免疫力，故可能更适合于预防性给药。

清肺抑火中药。由黄芩、天花粉、栀子、知母、大黄、黄柏、前胡、苦参和桔梗组成［63］，具有清肺降火等功效。黄芩可清除体内的羟自由基、烷自由基，抗组织器官纤维化；前胡具有降低炎性细胞因子水平和抗肿瘤等功效；黄柏和桔梗具有抗氧化的功效；天花粉、大黄、苦参、栀子提取物和知母提取物可起到抗炎的作用。清肺抑火中药在一定程度上可拮抗PM2.5所致肺部细胞损伤和炎症损伤，缓解急性肺损伤，这可能与其中多味中药协同互辅，共同发挥免疫抑制、抗炎抗氧化等功效有关。

三拗汤及五拗汤。三拗汤由麻黄、杏仁、甘草组成，五拗汤在三拗汤基础上增添了紫苏叶和苦梗。主治宣肺解表，具有镇咳抗炎等功效。研究显示，三拗汤及其加味方五拗汤能改善PM2.5诱导加重哮喘小鼠的症状，具体可降低血液和BALF中炎症水平，改善肺组织损伤，减轻肺部炎症渗出，减轻支气管黏膜损害和支气管平滑肌增厚等病变程度［64］。

益气化痰方。由黄芪、白术、防风、桔梗、瓜蒌、黄芩组成。来薛等［65］研究发现，鼻腔滴注PM2.5的小鼠经益气化痰方给药后，肺部组织病理形态得到明显改善，肺泡灌洗液（BALF）和血浆中的分泌性免疫球蛋白A（slgA）含量相较于模型组显著升高，表明益气化痰方对PM2.5致肺组织病理损伤及slgA介导的黏膜免疫防御功能损害有明显保护作用。

普济消毒饮。主要成分为牛蒡子、黄芩、黄连、甘草、桔梗、板蓝根、马勃、连翘、玄参、升麻、柴胡、陈皮、僵蚕、薄荷，具有清热解毒、疏风散邪功效。楚医峰［66］探讨普济消毒饮去升柴芩连方对大气可入肺颗粒物所致肺损伤的干预作用，发现对已染毒的小鼠给普济消毒饮去升柴芩连方后可抑制炎性细胞因子如IL-1、TNF-α、TRPV1等表达，在细胞免疫功能和体液免疫功能方面也具有提高效果，对于PM2.5所致氧化损伤亦有拮抗作用。

4 小 结

中药可通过抑制氧化应激、减弱炎性损伤、促进核酸修复等机制降低PM2.5对机体的损伤。所以，研究中药对PM2.5致机体损伤的干预作用具有十分重要的理论意义和实用价值。

但是由于中药成分复杂，其抗PM2.5致机体损伤的机理尚未明确，从而导致“抗雾霾”中药未能被人们广泛接受，也未能在临床上得到大量应用。因此，应深入对干预PM2.5致机体损伤中药的研究，致力于寻找更多有抗PM2.5致机体损伤作用的单味中药和复方中药，明确其活性物质及生物学活性，并在分子水平上对各活性成分的作用机制进行深入研究，从而能够为中药的后续临床研究与应用提供必要参考与有力佐证，对促进中药的发展和扩大其应用范围产生积极意义，在中医药“治未病”、“既病防变”思想的指导下，进而为抗雾霾事业做贡献。