与脑胶质瘤发病相关的风险因素研究进展

胡佳奇,刘瑞

(中国中医科学院广安门医院，北京100053；北京中医药大学)

2018年有约1 810万癌症新发病例及960万癌症死亡病例，其中脑及神经系统肿瘤发病比例为1.6%，死亡比例为2.5%[1]。在国内，2014年全国中枢神经系统肿瘤发病率为0.074‰，病死率为0.041‰[2]。近年中枢神经系统肿瘤发病率及病死率有上升趋势[3]。脑胶质瘤是指起源于神经胶质细胞的肿瘤，约占所有原发性脑或其他中枢神经系统肿瘤的26.5%[4]。脑胶质瘤目前主要的治疗手段包括手术切除、化学疗法、放射疗法、靶向治疗等，但疗效欠佳,高级别脑胶质瘤5年生存率不到20%[5～7]。因此,预防脑胶质瘤发病成为目前临床工作的重点。本研究就脑胶质瘤发病的风险因素进行以下综述，为脑胶质瘤的预防提供参考。

1 可能与脑胶质瘤发病相关的基因突变

分子生物学研究表明，不同类别脑胶质瘤组织的分子遗传学改变也不尽相同。目前认为，异柠檬酸脱氢酶(IDH)突变、p53基因突变、O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(MGMT)启动子甲基化、染色体1p/19p共缺失、表皮生长因子受体(EGFR)扩增可能与脑胶质瘤的发病相关[8]。这类分子标记物测定费用昂贵，且目前主要用于脑胶质瘤患者的疗效及预后判断，若能随技术发展进行常规测序，则对脑胶质瘤的预防有重要意义。

1.1 IDH突变 IDH是细胞三羧酸循环中的关键限速酶，在细胞的能量代谢和生物合成中扮演重要角色。IDH1、IDH2、IDH3为人类IDH主要类型，其中IDH1为脑胶质瘤发病、进展过程中主要的突变形式，目前认为其致癌机制为IDH1突变导致羟基戊二酸异常积聚，抑制多种α-酮戊二酸依赖的双加氧酶活性[9],从而影响去甲基化酶活性、组蛋白修饰等[10]，进而导致脑胶质瘤发生。杨燕武等[11]通过对315例脑胶质瘤标本测序，发现IDH1基因突变主要集中在Ⅱ级和IV级继发性胶质母细胞瘤人群中，其突变率分别为72.63% (69/95)和72.73% (16/22)。Hartmann等[12]认为，IDH1对高病理分级脑胶质瘤的预后有重要意义，相对于IDH1野生型，IDH1突变型高病理分级脑胶质瘤患者的生存时间显著延长，IDH1或许可以成为评估高级别脑胶质瘤预后的指标，但IDH1对低级别脑胶质瘤的预后意义尚不明确。

1.2 p53基因突变 p53基因是人体的一种肿瘤抑制基因，通过调节大量靶基因的表达从而阻滞细胞周期、促进细胞凋亡、维持基因组稳定、抑制肿瘤血管生成[13]。当p53蛋白与其他蛋白质发生相互作用或p53基因发生突变，都会影响其功能，对细胞增殖失去控制，最终导致细胞癌变。有研究[14]表明，脑胶质瘤患者血清p53抗体较正常人高，且不同病理分级脑胶质瘤患者p53基因突变率差异有统计学意义，随脑胶质瘤病理分级级别的增高p53基因突变率升高[15]。刘桂超等[16]发现,放疗期间联合替莫唑胺同期化疗,突变型p53低表达的脑胶质瘤患者无疾病进展生存率高于突变型p53高表达者，提示突变型p53基因高表达可能能改善脑胶质瘤疗效及预后。

1.3 MGMT启动子甲基化 MGMT是一种DNA修复酶,其启动子区域一般处于非甲基化状态，当MGMT启动子甲基化时MGMT蛋白合成受到抑制，细胞DNA修复障碍，出现DNA的异常表达，从而导致多种肿瘤发病。研究[17]发现，脑胶质瘤标本中MGMT启动子甲基化率较高，且随脑胶质瘤级别的增高MGMT启动子甲基化率升高。MGMT能逆转烷化剂对DNA的损伤,但在减轻烷化剂对正常细胞的损伤同时，也削弱了肿瘤细胞对烷化剂的反应。有研究[18]表明，术后进行替莫唑胺化疗联合放疗的脑胶质瘤患者，MGMT表达阳性者平均生存率较阴性者低且无疾病进展生存期缩短。MGMT基因表达减轻了烷化剂对肿瘤细胞的破坏作用，这可能是部分脑胶质瘤患者出现烷化剂耐药的原因。MGMT启动子发生甲基化，一方面虽然抑制了细胞修复烷基化DNA的能力，但能更大程度地发挥烷化剂细胞毒作用，延长脑胶质瘤患者远期生存率[16]。因此，MGMT的测定可有助于判断脑胶质瘤患者的预后及制订合理的化疗方案。

1.4 染色体1p/19p联合缺失 染色体1p/19q联合缺失是指人类1号染色体短臂和19号染色体长臂共同缺失，目前认为，染色体1p/19q联合缺失是少突胶质细胞瘤的特征性分子遗传学变化[8]。Zhao等[18]的一项荟萃分析显示，染色体1p/19q联合缺失的少突胶质细胞瘤患者有较长的无疾病进展生存期和较高生存率，这可能与其对脑胶质瘤细胞增殖有减缓作用有关[19]。

1.5 EGFR扩增 EGFR是一种膜结合的酪氨酸激酶受体，影响细胞的增殖和分化。EGFR扩增会导致细胞的增殖和分化调控失常，诱发和促进肿瘤生长。有研究[20]显示，EGFR扩增率随脑胶质瘤病理级别的升高而升高，IV级原发性胶质母细胞瘤患者中约为53.5%。目前EGFR扩增是否与胶质母细胞瘤预后有关仍存在分歧。有研究[21]结果显示，EGFR扩增的胶质母细胞瘤患者中位生存时间长于EGFR非扩增者,但也有研究[22]认为这两者并无显著关联。

2 可能增加脑胶质瘤发病风险的因素

2.1 环境因素 有研究显示，当紫外线辐射量达到每年255 8 J/m2时，男性患脑胶质瘤的风险显著增加，而在女性中此现象却不显著。另一项研究结果显示，暴露于极低频磁场会增加Ⅳ级星形细胞瘤的发生[21]。手机的使用与脑胶质瘤之间的关联目前尚无一致结论，但若长时间使用手机(≥10年)，脑胶质瘤的发病风险会增加[22]，长期在头部同一侧使用手机更容易诱发低级别脑胶质瘤[23]。因此认为，脑胶质瘤的发病很可能与长时间在同侧使用手机过程中遭受射频辐射相关。将来有必要进行大样本、高质量的研究探讨手机的使用与脑胶质瘤发病风险之间的关系。

目前有研究[24，25]表明，从事某些职业与脑胶质瘤发病率的增加有关，如农民、军事活动从业者、实验室技术员等，这可能与职业活动中接触达到致病量的化学药品(如杀虫剂，含砷、汞、石油的产品[26])或物理辐射(如核辐射)等因素有关。画家、金属工业工人、实验室技术人员等职业会接触到氯化剂，与低于中位氯化剂暴露量的人群相比，高于中位氯化剂暴露量的人群患脑胶质瘤风险增加[27]。因此，做好职业防护是肿瘤预防的一个重要环节。

2.2 身高 前瞻性队列研究[28，29]结果显示，每增加10 cm身高，人群患脑胶质瘤的危险比为1.22(95%CI1.16～1.28)；身高与不同脑胶质瘤亚群的关系存在差异，即身高与少突星形细胞瘤、恶性脑胶质瘤有显著关联，而与弥漫性星形细胞瘤(WHO Ⅱ级和Ⅲ级)、少突神经胶质瘤无显著关系。Patil等[30]研究结果表明，胰岛素样生长因子结合蛋白2抗体( IGFBP-2)对脑胶质瘤细胞的增殖、迁移和侵袭起促进作用；应用人scFV体外抑制IGFBP2活性可以显著抑制脑胶质瘤细胞的迁移和侵袭。说明IGFBP-2与脑胶质瘤的疾病进展有关。综合以上研究，认为身高与脑胶质瘤的发病有关。

2.3 女性初潮推后及母乳喂养 美国的一项描述性流行病学研究[31]发现，女性脑胶质瘤的发病率低于男性。目前有多项研究[32～36]结果表明,女性使用外源性激素(激素替代疗法和口服避孕药)可以降低胶质瘤的发病率。脑胶质瘤患者的治疗及术后维持方案是否能纳入外源性激素药物是一种思路，但目前缺乏临床随机对照试验支持。这种由于性别的差异导致脑胶质瘤发病率的不同提示激素可能在脑胶质瘤的发病中起重要作用。女性在月经初潮及母乳喂养阶段体内激素水平波动较大，国内外多数学者也依此为时间节点研究内源性激素与脑胶质瘤发病的关系。目前研究表明，月经初潮推后可能是脑胶质瘤发病的危险因素。加拿大的一项研究发现，相对于较早的初潮年龄(12岁)，13～14岁初潮的女性患脑胶质瘤的风险增加了64% (95%CI1.01～2.65) ，初潮年龄大于14岁的女性脑胶质瘤患病率则增加了66%(95%CI0.86～3.20)[29]。中国学者对27项独立的研究进行了荟萃分析，结果表明推后的月经初潮年龄与脑胶质瘤发病率呈正相关[37]。尽管目前普遍认为母乳喂养对婴儿有诸多获益，但一项多国联合的研究[38]表明，母乳喂养会增加新生儿脑胶质瘤的患病风险。

总之，脑胶质瘤的发病是环境因素和个人因素综合作用的结果，基因突变、辐射、身高、女性初潮推后、母乳喂养、职业暴露等因素均可能与脑胶质瘤的发病相关。积极改善环境因素，避免长时间在面部一侧使用手机、调节女性激素水平、做好职业防护等都对脑胶质瘤的预防有重要意义。