肺鳞癌结肠黏膜转移一例报告和文献复习

卢鑫 冯勤付

作者单位：271000 泰安市肿瘤防治院放疗科1；100021 北京，国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院放疗科2

卢鑫, 冯勤付. 肺鳞癌结肠黏膜转移一例报告和文献复习[J/CD].中华结直肠疾病电子杂志, 2019, 8(1): 76-79.

肺癌是导致癌症死亡的第一位因素，诊断时多数为中晚期，初诊肺癌患者约有50%已经有远处转移，常见转移部位为骨、脑、肝、肾上腺等，发生胃肠道转移者非常罕见。本院收治1例肺鳞状细胞癌结肠转移的患者，总结其临床特征，并复习相关文献，以期对发病率、肿瘤特征和预后等进行分析总结。

一、病例资料

患者男，63岁。主诉：因“间断咳嗽1年余，右下腹隐痛2个月”于2017年11月11日就诊于中国医学科学院肿瘤医院。既往病史：患有糖尿病20年。入院查体：KPS 80分，浅表淋巴结未触及肿大，双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音。心率规整，未闻及病理性杂音。腹平坦，全腹无压痛反跳痛，肝脾未触及，移动性浊音阴性，肠鸣音4次/分。辅助检查：胸腹部CT示“左肺下叶肿块，纵膈肺门淋巴结肿大；肝内小囊肿，胆胰脾肾肾上腺未见异常，腹盆腔及腹膜后未见肿大淋巴结”；PET-CT：左肺下叶根部软组织肿物，最大截面4.0 cm×2.6 cm，最大SUV 6.6；纵膈5区、左肺门淋巴结，伴代谢增高，最大SUV 4.5，考虑转移；升结肠局部肠壁增厚，最厚处1.8 cm，最大SUV 6.9，考虑恶性。CT和PET-CT图像见图1～4。

病理：支气管镜活检病理：（左肺下叶）鳞状上皮原位癌，数小灶伴间质浸润（病理科医生考虑原位癌为取材原因）。肠镜活检病理：（升结肠70 cm）鳞状细胞癌，结合病史，考虑肺鳞状细胞癌转移。病理图片包括肺癌原发灶（图5）、结肠转移灶（图6）如下。

入院诊断：（1）左肺下叶鳞癌，肺门淋巴结转移，纵膈淋巴结转移，升结肠转移。临床分期：T4N2M1b，IVa期（AJCC癌症分期 第8版）。（2）2型糖尿病。

治疗：入院后给予患者GP（吉西他滨＋顺铂）方案全身化疗，两周期和四周期化疗后评价疗效均为SD，患者自觉症状亦无改善。CT影像如图7～10。

患者化疗期间至结束后症状逐渐加重，评价化疗失败，遂停止化疗，进入PD-1临床试验组，目前已进行4个疗程，患者自觉症状明显改善，肺癌原发灶和结肠转移灶均有缩小，目前影像学疗效评价PR（如下图11～14）。治疗期间患者耐受性好，无明显不适反应。预后：随访中。

图1 肺癌病灶CT影像（2017.11.27） 图2 结肠转移灶CT影像（2018.11.27） 图3 肺癌病灶PET-CT影像（2017.11.30） 图4 结肠转移灶PET-CT影像（2017.11.30）

二、讨论

肺癌容易发生远处转移，常见的转移部位主要为肝、骨、脑、肾上腺等，胃肠道转移者少见，尤其结肠转移更为罕见。以往的文献报道中，通过对原发性肺癌患者的尸检中发现，胃肠道转移的几率从4.7%～14%不等［6］，而临床上有症状的胃肠道转移的诊断率仅有0.2%～1.77%［7］。我们查阅文献发现近年来肺癌胃肠道的发现例数较以往增加，自2010年至2017年的10年来共有60余篇个案报道肺癌胃肠道转移，其中16例是结肠转移。考虑原因主要为以下方面：（1）人们的自身健康意识提高，有腹部不适症状及时就医，早发现早诊断早治疗；（2）目前综合诊疗技术的开展尤其PETCT等全身检查手段的应用，提高了无症状性胃肠道转移的发现率；（3）免疫组化等分子病理检测手段的发展，提高了鉴别诊断的水平。

从Pubmed和万方数据库复习外文和中文文献，自1978年至今近40年来，可查到肺癌结肠转移病例文献报道34例，其中2010年至2017年这7年来报道16例。提示近年肺癌结肠转移的发现率较前上升。分析文献报道结果和本文中病例的临床特征，我们得出以下规律：（1）组织学类型的变化：以往文献报道中肺癌结肠转移以原发鳞状细胞癌常见（18例肺鳞癌结肠转移中有13例为2010年以前文献报道，2010年以后见报道仅5例）。近年来肺腺癌来源的结肠转移明显增多，8例均为2010年以后文献报道发现。这与目前肺腺癌本身发病率逐年上升为最常见的肺癌病理类型相吻合。（2）肺外首发症状主要表现为贫血和腹痛。我们查阅文献发现，34例肺癌结肠转移的病例中，10例以腹痛首诊，6例以贫血为主要症状，仅有少数患者表现为消化道出血［3］、穿孔［4］、急腹症［5］等。这就提示在临床工作中，对于持续贫血或反复腹痛的患者需引起重视，完善胃肠道相关检查，除外恶性病变。（3）无症状胃肠转移的发现率逐年上升，文献中的34例肺癌结肠转移患者中，10例为临床无症状仅通过辅助检查发现结肠转移。而且肺癌原发灶和结肠转移灶多表现为同时性发现，这有赖于肿瘤专科医生对患者初诊时各项辅助检查的完善，尤其随着PET-CT的广泛应用，更是大大提高了远处转移灶的发现几率。

由于肺癌结肠转移发生率较低，且起病隐匿，很少有特异型症状，故临床检出率很低。普通的CT平扫有时很难发现发生于胃肠道的肿瘤，本例患者在行常规CT检查时亦没有发现结肠肿块。当患者出现腹部不适包括腹痛、腹胀、食欲不振等症状时易被认为肿瘤晚期非特异性的恶病质症状或放化疗所致的不良反应。我们所报告的该例肺癌结肠转移患者，有腹部疼痛症状，初诊腹部CT检查时未能明确发现胃肠道异常肿块，行PET-CT检查发现结肠肿物，进一步内镜检查活检病理从而证实来源于肺癌转移；证明PET-CT在对无症状远处转移的早期检出具有非常重要的意义。有报道称，对初步诊断Ⅲ期的肺癌患者行PET-CT的检查，增加了25%胸腔外转移的诊断率［8］，转化了临床分期。随着PET-CT在临床上的广泛应用，越来越多的患者能够在初诊时发现远处转移病灶，从而指导精准治疗方案的制定和选择。

图5 肺癌原发灶HE染色（10×） 图6 结肠转移灶HE染色（10×）

在患者就诊和疾病诊断的过程中，如果同时发现肺部和结肠两处可疑恶性病灶，需与肺癌、结肠癌双原发肿瘤进行鉴别。同时性的肺癌、结肠癌双原发癌的病例在文献报道和临床工作中常会遇到，较肺癌结肠转移的病例多见。通过完善支气管镜和肠镜检查，分析两处病灶分子病理的基本表现，可易于诊断结肠原发癌亦或结肠转移癌。在肺和结肠的肿瘤病理均为鳞癌的情况下，转移性结肠鳞癌在组织形态学上与原发性结肠鳞状细胞癌基本一致。原发性结肠鳞癌是非常罕见的胃肠道恶性肿瘤，仅占结肠癌的0.035%［9］。根据Williams等［10］制定的诊断结直肠原发性鳞状细胞癌指南：一是组织学形态完全符合鳞状细胞癌特点，无明确腺样分化；二是除外其他部位原发鳞状细胞癌的结直肠转移，三是除外鳞状上皮瘘管引起的肠道鳞状细胞癌等；四是肿瘤与直肠肛管处的鳞状上皮无关；通过结合病理检查和免疫组化分析以鉴别。在同时发现肺腺癌和结肠黏膜腺癌时，如何判断结肠部位肿瘤是原发还是转移，通过病理分析结合免疫组化是鉴别诊断的重要途径。我们通过综合文献报道发现，TTF-1（甲状腺转录因子-1）、CDX2（尾侧型同源转录因子2）、CK7、CK20这4项免疫组化的表达程度，对鉴别结肠原发或继发肿瘤有较高的敏感性和特异性。CK7在原发肺癌和肠癌中均有表达，在肺泡上皮相关肿瘤中更呈现高表达趋势；TTF-1高表达于60%～75%的肺腺癌组织中，但很少在胃腺癌和结肠腺癌中表达［11］。CK20是原发胃肠道肿瘤的特异指标，在结肠癌的表达可高达95%。CDX-2亦是胃肠道腺癌中具有特异性的指标。对于此类患者，通过结合临床、影像学、病理和免疫组化特点，能够较好的为诊断和鉴别诊断提供重要依据。

肺癌患者一旦发现结肠转移即为晚期，据文献报道提示预后较差，生存期多数在1年以内，中位生存期仅6个月［2-4，12-26］。早期发现肿瘤和适当的手术治疗或许能缓解症状、改善预后。对于肺癌并结肠寡转移的患者，综合评价患者一般状况耐受的情况下，手术治疗可作为推荐选择，早期切除肠转移灶可能预防肠梗阻、肠穿孔、消化道出血等远期并发症，术前术后可分别行诱导化疗和辅助化疗。Kim等［24］报道1例肺癌合并肠转移患者经肠转移灶切除术后仍存活超过5年的病例。但也有文献指出，手术治疗仅能缓解近期症状，并不能改善预后［25］。对于全身广泛转移的患者，仍以化疗、靶向、姑息支持等保守治疗为主。随着肺腺癌患者的增多，通过基因检测指导靶向治疗对于这部分患者是一个较好的治疗手段，Huang等［26］报道1例年轻女性合并多发转移的肺腺癌患者，经厄洛替尼靶向治疗，生存期长达461天。肿瘤免疫治疗近年来备受关注，进入快速发展的新时代。本例患者为肺鳞状细胞癌并肺门纵膈淋巴结转移和结肠寡转移，结肠病灶局限，无出血、梗阻、穿孔等急性合并症，未对结肠寡转移灶进行局部处理，进行全身化疗疗效评价为SD。自进入PD-1临床试验组治疗以来，一般情况改善明显，疗效评价PR，目前仍在治疗和随访中。临床研究表明，约50%肺鳞癌及45%肺腺癌PD-L1表达阳性［27］。目前靶向PD-1/PD-L1通路的免疫治疗已经成为晚期NSCLC标准治疗的重要组成部分。

图7 两周期化疗后肺癌病灶（2018.1.3） 图8 两周期化疗后结肠转移病灶（2018.1.3） 图9 四周期化疗后肺癌病灶（2018.3.7） 图10 四周期化疗后结肠转移病灶（2018.3.7） 图11 PD-1治疗两疗程后肺癌病灶（2018.5.29）图12 PD-1治疗两疗程后结肠转移病灶（2018.5.29） 图13 PD-1治疗四疗程后肺癌病灶（2018.8.1） 图14 PD-1治疗四疗程后结肠转移病灶（2018.8.1）

综合以上分析，对于肺癌合并结肠转移的患者的治疗，应该综合考虑患者原发灶和转移灶的病变大小、侵犯范围、转移数目、以及患者的临床症状和一般情况来进行个体化治疗方案的选择。随着免疫治疗的快速发展，为更多晚期肺癌患者带来了希望。