格拉司琼治疗术后恶心呕吐的药代动力学、临床疗效及遗传药理学研究进展

李玲子，宋春雨，林 雪

0 引言

选择性5-羟色胺或5-羟色胺3型(5-HT3)受体拮抗剂在预防和治疗术后恶心和呕吐(PONV)中具有明确的作用。与传统的止吐剂相比，它们具有更高的功效以及更好的安全性和不良反应[1]。格拉司琼是一种高选择性5-HT3受体拮抗剂，其抗呕吐机制是高度选择性地阻断腹部迷走神经末梢神经元，以及第4脑室化学催吐感受区和肠黏膜肠嗜铬细胞上的5-HT3受体[1-2]。格拉司琼在预防和治疗术后恶心呕吐方面具有良好效果，与传统止吐药如甲氧氯普胺相比，其疗效更好，安全性更高，且不良反应更少[2]。

临床上应用格拉司琼治疗PONV时，不同个体对其反应不同，治疗效果有明显差异。经过相关研究证实，这可能与格拉司琼在不同个体中药物代谢的差异和相关酶的遗传多态性有关[3]。细胞色素P450单加氧酶系统(Cytochrome P450，CYP)和药物转运蛋白三磷酸腺苷结合盒B型亚族1 (ATP-bingding cassette subfamily B member 1，ABCB1)的遗传多态性是格拉司琼药效产生个体差异的部分原因，这些因素影响了格拉司琼的起效时间和临床疗效[3-4]。

1 药效学

也有研究提出格拉司琼可以直接作用于肠嗜铬细胞瘤，其可以减少豚鼠的离体小肠内的内源性5-HT[7]。用顺铂诱导雪貂的离体回肠释放5-HT时，格拉司琼也可以抑制5-HT的释放。但在人类中未观察到类似的效应，在人体内其可能只参与阻断5-HT3受体介导的迷走神经传导[8]。

2 药代动力学

不管施用的制剂或研究人群如何，所有研究都显示格拉司琼的药代动力学参数具有很大的个体差异。健康志愿者在静脉注射格拉司琼后，血药浓度呈多阶段形式降低，而几个小时后，血药浓度成对数线性下降。格拉司琼血药浓度最初迅速下降，意味着机体组织广泛摄取格拉司琼，这也表明格拉司琼有相当高的表观分布容积，大约为2.4～3.5 L/kg。药物清除基本不经过肾脏，清除速度大约为37～49.9 L/h[约0.6 L/(kg·h)]。有将近12%的药物以原型经尿液排出体外[8]。

格拉司琼的半衰期为4.2～6.1 h。老年患者(年龄>65岁)格拉司琼的组织间分布容积更大(3～4 L/kg)，可能与老年人体脂含量更高有关。老年人的格拉司琼总血浆清除率比正常成人低45%，这与年龄增长导致的氧化代谢能力降低有关。而老年人的格拉司琼消除半衰期大约是7.7 h。给老年组志愿者(年龄>65岁)静脉注射40 μg/kg格拉司琼，其血浆浓度时间曲线下面积(Area under the curve，AUC)为(115±52.2)ng/(ml·h)，而年轻组为(89.7±58.8)ng/(ml·h)[9]。接受化疗的成年患者格拉司琼的清除率要比健康成年人低[0.376 L/(kg·h)]，这导致接受化疗患者的格拉司琼终止相半衰期更长(9～12 h)[10-11]。

在评估药代动力学和药效学的研究中，格拉司琼药效学与其峰值血浆药物浓度之间没有必然联系。尽管对治疗有反应的患者有更高的AUC值，但是其差异不具有统计学意义，并且在对有反应的患者进行研究时，没有发现能使药物发挥镇吐作用的具体血药浓度阈值[12-14]。

目前，有关格拉司琼在健康儿童体内的药代动力学研究尚未见文献报道。儿科癌症患者的格拉司琼药代动力学数据很少，并且在受试者之间存在显著变异性。在一项研究中，给予7例患儿1 mg的格拉司琼来治疗化疗后恶心呕吐(Chemotherapy-induced nausea and vomiting，CINV)，其最大血药浓度(Cmax)、消除半衰期、AUC、药物分布容积(Volume of distribution，Vd)和清除率(Clearance，CL)范围分别为31.8～104.2 mg/L、7.8～66.8 h、315.4～1 006.1 mg/(L·h)、1.01～7.66 L、0.051～0.253 L/(kg·h)[15]。

另一项针对癌症患儿的研究中发现，格拉司琼的容量分布和总血浆清除率的变化，主要与患儿的年龄相关[16]。单次给予40 μg/kg格拉司琼，其中，2～6岁组患儿血浆CL是(0.193±0.146)L/(kg·h)，而7～11岁和12～16岁组分别是(0.352±0.341)、(0.360±0.271)L/(kg·h)。患儿的Vd同样也随年龄增长而增加[2～6岁组为19.8 L，而7～11岁组和12～16岁组分别是60.8、71.3 L。在标准化体重后，年龄与Vd和CL不再有显著关联。在3个年龄组中，没有发现最大血浆药物浓度(42.2～59.5 ng/ml)和半衰期(5.82～8.92 h)的差异。更重要的是，在对格拉司琼无反应组中，疗效不理想与Cmax或AUC之间没有统计学意义上的相关性[17]。

最近研究表明，受体拮抗剂的药理作用是否能发挥效力，与其对目标受体的占有率有关，而5-HT3受体拮抗剂在其与5-HT3受体结合率达到67%～97%时才能显现出来[18]。

用药方式也会影响格拉司琼的起效和代谢。口服给药后，格拉司琼可完全吸收，但由于首过效应，其生物利用率约为60%。在服药1 h后血浆中可检测到格拉司琼，在给药2 h后格拉司琼达到最大平均浓度，口服等不同的用药方式使药物的治疗效果产生很大差异。

此外，健康志愿者是否吸烟这一因素也会影响格拉司琼的临床疗效[19]。

研究显示，接近12%的格拉司琼以原型从尿液排出，而其余的在肝脏中代谢成7-羟基和9-去甲基格拉司琼。7-羟化代谢是格拉司琼的主要代谢途径，9-去甲基化代谢则是次要代谢途径。参与代谢的酶主要是CYP3A，其中CYP3A4主要参与代谢产生9-去甲基格拉司琼，而CYP3A5可能促使格拉司琼经代谢转化为7-羟基格拉司琼。纵观所有格拉司琼的药代动力学研究可以发现，格拉司琼清除率具有很大变异性，这可能与CYP3A5的遗传多样性有关[20-21]。此外，Nakamura等[22]研究表明，CYP1A1也参与了格拉司琼的代谢。

格拉司琼主要经肝脏代谢，所以是否能对肝功能不良患者使用格拉司琼，成为了一个问题。在一项比较格拉司琼药代动力学、疗效和耐受性的研究中，给予受试者40 μg/kg格拉司琼后，肝癌患者的药物清除率或药效与正常人无明显差异[23]。因此，对肝功能不全的患者不需要调整药物剂量。同样，给予肾功不全患者40 μg/kg的格拉司琼，因为药物经肾排出的量很少，格拉司琼药物清除率也没有明显变化，故不需要对严重肾功不全患者进行药物剂量的调整。

3 药物基因组学

格拉司琼主要由CYP3A酶族尤其是CYP3A4代谢，因此其药效不受遗传多态性影响。然而在一项针对马来西亚人群的研究中，与马来人或印度裔女性相比，格拉司琼在华裔患乳腺癌女性中疗效甚微。这一结果被归因于马来西亚种族的遗传多态性，但是应该注意的是，该实验并未对受试者进行基因分型，而之所以得出上述结论，也是基于之前有关CYP3A基因多态性的研究所做出的推测[24]。一项对孕妇的研究认为，CYP3A5和CYP1A1的基因多样性是使格拉司琼的清除率和药效产生个体差异的原因。当然，这一结果也要谨慎解读，因为这个实验的受试人群只有16人。目前，细胞色素P450基因型多样性对格拉司琼代谢的影响仍需进一步研究[25]。

最近，ABCB1药物转运蛋白的遗传多态性对5-HT3受体拮抗剂药效的影响备受关注。这种三磷酸腺苷结合盒亚族B成员1(ABCB1)(也称为P-糖蛋白或MDR-1)是许多组织中的跨膜外排泵，在参与药物吸收和消除的器官中表达，并且可以影响药物透过血脑屏障。ABCB1转运蛋白可与多种底物结合，并参与这些底物的转运，而5-HT3受体拮抗剂是与之结合的底物之一。近期，更多研究开始关注ABCB1药物载体的基因多样性对5-HT3受体拮抗剂的影响。目前已经证实，ABCB1转运蛋白基因第3435位的单核苷酸多态性会影响5-HT3受体拮抗剂的止吐效果。

针对ABCB1 3435位基因多态性的一项研究表示，对接受化疗的癌症患者预防性给予格拉司琼、昂丹司琼或者托烷司琼，检测患者恶心呕吐的发生率以及对止吐药的需求时发现，与携带ABCB1 3435C等位基因杂合或纯合的个体相比，携带ABCB1 3435T等位纯合基因的患者对止吐治疗的反应更好。这种差异在格拉司琼治疗组中具有统计学意义。由此可推断，具有TT基因型的患者可能在脑中累积更高浓度的5-HT3受体拮抗剂，并且由于ABCB1转运蛋白的活性增强，使得格拉司琼的浓度升高，从而可以更好地发挥药物作用，治疗恶心呕吐。目前没有研究发现ABCB1 3435C-T单核苷酸多态性的临床意义[26-27]。

4 安全性

格拉司琼最常见的不良反应是头痛(10%～15%)，便秘(2%～4%)，嗜睡(2.5%～5%)，腹泻(0.6%～2%)和头晕(0.5%～3.2%)。便秘是呈剂量依赖性的。给予健康志愿者格拉司琼，当剂量达到80 μg/kg时首次出现便秘，在用药24 h后最明显，而在48～72 h后便秘会自行缓解[28]。

QT间期延长是5-HT3受体拮抗剂值得关注的不良反应。对健康成人志愿者或成人癌症患者进行研究，结果显示，格拉司琼不能使QT间期显著变化。此外，有报道，在使用5-HT3拮抗剂后可能导致QT间期延长的遗传倾向。对接受1 mg格拉司琼或12.5 mg多拉司琼治疗PONV的手术患者进行研究，发现携带SNP rs10494366等位基因纯合子或杂合子的个体，比携带次要等位基因纯合子的人更容易发生QTc间期显著延长[29]。有报道，有1例接受外科手术的患者在给予1 mg格拉司琼后出现术中心跳骤停的情况。而针对儿童的相关研究数据是冲突的。在1项针对22例白血病患儿的研究中，给予40 μg/kg格拉司琼后，1～3 h内患儿的平均心率呈明显下降趋势，1 h内QT和QTc显著延长，而在给予等效剂量昂丹司琼(0.1 mg/kg)后，没有出现类似变化[30]。

药物透过胎盘是呈剂量依赖性的。近期研究显示，通过使用体外胎盘灌注模型，模拟静脉注药和经皮给药模式来测试2种不同浓度的格拉司琼透过胎盘的情况。用静脉给药的方式，使血药浓度达到50 ng/ml时，有0～25%的药物透过胎盘，而在血药浓度低于5 ng/ml时，没有检测到有药物透过胎盘(模拟经皮贴剂给药)[31]。

目前，没有关于使用格拉司琼导致出生后缺陷和孕期使用的公开数据。结果表明，对从人胎儿中分离的原代细胞(孕龄16～19周)给予3 ng/ml或30 ng/ml的格拉司琼，多达10%的心肌细胞在高浓度时凋亡[32]。这些试验结果的临床意义还需要进一步研究证实。

5 药物相互作用

关于格拉司琼与其他药物相互作用的报道较少。避免格拉司琼与延长QT间期药物同时使用成为有效预防5-HT3拮抗剂不良反应的措施，但此项建议并未获得临床及科研相关数据支持[29]。体外研究发现，酮康唑抑制格拉司琼的代谢，但是没有相关体内数据作为参考。此外，由于体外研究表明，格拉司琼不影响肝酶活性，理论上格拉司琼的代谢会受到可以抑制或减少CYP3A酶活性药物的影响[33]。但是健康成人使用西咪替丁时，格拉司琼药代动力学不受影响[34]，使用阿司匹林[34]和卡索匹坦[33]同样不影响格拉司琼代谢。

6 临床疗效

临床试验结果显示，5-HT3受体拮抗剂对防治PONV有疗效，但是并没有相关研究对比不同种5-HT3之间的疗效差异[35]。有报道，术前口服1 mg格拉司琼与术后静脉给予4 mg昂丹司琼均有效。在药物联合治疗PONV中，静脉注射格拉司琼和地塞米松与静脉注射昂丹司琼和地塞米松疗效一致[36]。最近1项研究比较了静脉注射12.5 mg多拉司琼和静脉注射1 mg格拉司琼的疗效，发现这2种药物在预防PONV方面效果相同。使用不同药物治疗PONV，观察患者出院24 h后的情况，可以发现应用格拉司琼的患者具有更好的临床疗效[37]。

7 PONV预防及治疗的方法

PONV是由多因素导致的，除5-HT3受体介导以外，还有许多受体和神经递质参与。在预防PONV之前，应先评估每位患者发生PONV的风险。主要有4个危险因素：晕动史或PONV史、女性、不吸烟者以及术后使用阿片类药物的患者。给予PONV高风险患者预防性治疗时，指南推荐5-HT3受体拮抗剂与多种药物一起联合使用[38]。

对于使用5-HT3受体拮抗剂治疗但仍出现PONV的患者，不要继续反复使用同一剂量的同种药物。术前应用除格拉司琼外的其他5-HT3受体拮抗剂后无效的，可使用格拉司琼进行补救治疗。因5-HT3受体拮抗剂的代谢均由CYP2D6同工酶参与，仅格拉司琼的代谢没有CYP2D6酶参与，故补救治疗时可选用格拉司琼[17]。

8 总结

格拉司琼是预防和治疗PONV的有效药物，与传统止吐药相比，其不良反应更少。CYP3A4的遗传多态性，ABCB1 3435C的基因多样性会使格拉司琼的治疗效果产生个体差异[21-23]。对患者进行药物遗传学检测可能有助于区分药物有反应者和无反应者，可以指导临床麻醉医生进行个体化治疗。然而，这种筛查在术后恶心呕吐管理中的成本效益尚未得到评估。考虑术后恶心呕吐是多因素导致的，多模式联合用药治疗，减少或消除危险因素是最有效的管理方法[18]。

优化PONV的预防和治疗效果时，不能单一使用某种药物或方法，而应使用多种方法。首先，使用风险预测模型进行呕吐风险分析，这样可以确定PONV的高风险患者。其次，不同种类止吐药物联合应用，避免或减少使用致吐麻醉药等方法可以有效预防PONV。在将来，通过基因筛查可以筛选出药物无效患者，并对其进行个体化治疗，也可以更有针对性地选出适宜不同基因型患者的5-HT3受体拮抗剂，使药物更好地发挥作用[32]。