双脑模型假说—由肠道菌群微生态构建的“菌脑”可能是人体对物质记忆的“第二大脑”

张成岗, 巩文静, 李志慧, 高大文, 高 艳

(军事科学院军事医学研究院辐射医学研究所, 全军军事认知与心理卫生研究中心, 北京, 100850)

微生物几乎遍布了地球上所有能够适合于其生存的各个角落，自从36亿年前生命从微生物开始起源之后发展到今天，在微生物基因组DNA或RNA指令集的控制下，通过遗传密码的复制、突变与进化和繁殖能力，微生物被自然界赋予了对几乎所有碳源的利用能力，并构成了庞大而又稳定的地球微生物生态环境，在生态学、农业、工业以及人类健康等各个方面具有极其重要的作用和地位。如果环境中没有微生物的存在，那么很难想象地球上的有机物能够有序、理想地反复进行重组、再循环和再利用。

在生物医学领域，近年来国内外大量研究[1-6]发现并证明人体共生微生物与多种慢病如肥胖、糖尿病、抑郁症甚至自闭症等密切相关，人们对微生物以及微生态表现出了前所未有的关注，并将有可能促进医学领域进入一个新的高潮。就人体而言，人们已经认识到人体是由人体本身与人体共生微生物共同构成的一个“超级共生体(super symbiosis)”, 其中人类基因组被称为第一基因组(不妨可理解为操作系统, operating system, OS/1), 人体共生微生物基因组被称为第二基因组(OS/2)[7], 前者有2.5万个基因，后者的基因数量则是前者的150～400倍，其中90%的微生物都在肠道，尤其是大肠中，构成了复杂的肠道菌群微生态系统[8-10]。科学家一开始并没有料到，在2003年刚刚完成人类基因组计划的庆祝并以为就此可以显著加速推进新药研发和慢病防控进程时，却事与愿违地意外而出现了慢病高发的异常局面，一个更加庞大、更加复杂的微生物基因组系统摆在了我们面前，如何解析肠道菌群中的数百万乃至千万个基因的功能，如何将其与人类慢病之间关联甚至证明其中的因果关系，成了一个巨大的难题和挑战。之前常用的针对单个基因、单个蛋白进行表达、甚至使用组学技术和网络分析技术进行基因功能解析的模式，虽然借助于高通量测序、大数据分析和人工智能等新技术能够促进疾病相关微生物组学的研究进展[11-12], 然而在微生态结构与功能解析方面，显然已经并还将持续遇到巨大技术瓶颈和科学理论障碍，迫切需要升级甚至更换此前的研究思路和研究模式，提出新的、甚至是颠覆性的研究思路和新的科学理论，才有可能提高研究效率，达到事半功倍解决我们慢病防控难题的效果。

中国军事科学院军事医学研究院辐射医学研究所长期从事基因组学、生物信息学与慢病防控研究，近年来在国内外相关领域研究的启发下，我们也将注意力从人类基因组与慢病的关系逐渐转向了肠道菌群与慢病的相关性方面。我们认为美国Gordon实验室和中国上海交大赵立平实验室关于肠道菌群与肥胖关系的研究[13-16], 有可能为肥胖及肥胖相关慢病的改善与治疗揭开新的一页，因此也在此方面投入力量进行深入研究，最终发现“饥饿源于菌群”这一重要现象，并通过反向技术进行验证，证明靶向肠道菌群即可显著减少甚至消除人体的饥饿感。人体能够类似于骆驼在沙漠中连续7～14 d无需摄食、只饮水而正常作息，人体通过消耗自身的库存糖原和库存脂肪提供能量等，进入到自洽式特殊生理代谢状态，有利于肥胖相关慢性疾病的改善，身体趋于更加健康的状态[17-27]。经过深入思考并自身反复体验验证分析，我们最终意识到人体的饥饿感可能并非来源于人体自身、而是来自于肠道菌群所传递过来的重要信号，即肠道菌群在环境合适的情况下(例如人体胃肠道黏膜的局部微环境稳态)，就会自然而然地表现出天然的繁殖活性，通过向局部微环境索取营养(碳源和氮源等)，用来复制自身的DNA和繁殖后代，这是不以人的意志力为转移的一种力量，我们暂称其为“万有菌力(universal reproducing power of microbiota)”。当这种情况(即肠道菌群出于繁殖后代的目的向人体索取碳源和氮源等)发生在人体胃肠道的时候，就会表现为肠道菌群在试图破坏和摧毁胃肠道黏膜，人体将这种信号解读为饥饿感，通过迷走神经或神经内分泌等方式传递给大脑，驱动人体摄食。一旦食物进入消化道，肠道菌群则可暂停或终止对于胃肠道黏膜的直接分解消化，而转向分解食物，即肠道菌群解除了向人体胃肠道黏膜的“破坏性攻击”。这种情况可以发生在一日两餐的时候，也可以发生在一日三餐的时候。由此我们就能够更新对于慢病起源的理解，即一旦由于不健康的生活方式和不良的饮食习惯甚至使用抗生素等药物破坏了肠道菌群的平衡，就会引起肠道菌群微生态的失衡、紊乱，人体难以得到正确的饮食编码和食物需求指令信息，表现为食欲异常(不足或过度)，胃肠道黏膜容易受到破坏而形成“肠漏综合征(leaky gut)”，导致很多异常的代谢产物从肠道进入人体而导致慢病，和古人所说的“粪毒入血，百病蜂起”在道理上是相通的。通过改善或纠正肠道菌群微生态的方法已经在很多慢病改善上效果得以显现，例如国内外在临床上开展的“粪菌移植(fecal microbiota transplantation, FMT)”, 对于治疗和改善艰难梭菌感染所导致的溃疡性结肠炎效果良好，得到美国FDA的认可和批准[28-29]。由此可见，从“饥饿源于菌群”到“慢病源于菌群”，通过纠正肠道环境以及肠道菌群微生态的异常，就相当于纠正了肠道菌群本身以及肠道环境中的“种子资源库”，从而能够让人体得到正确的饥饿和摄食信号，逐渐从慢病状态恢复健康[30]。

在发现并证明到“饥饿源于菌群”之后，我们对肠道菌群和人体的关系进行了反复、深入的思考。众所周知，就人脑而言, 99%的能源来自于葡萄糖，即人脑使用单一碳源为能源; 相反，肠道菌群则能够使用多种碳源例如日常的食物为能源，甚至有的昆虫还能够利用塑料为能源，其原因是昆虫肠道中的菌群能够分解塑料[31-32]。无论是五谷杂粮，还是鸡鸭鱼肉等，包括胃肠道黏膜本身，在微生物和肠道菌群面前，都只是碳源而已。因此，我们进而提出这样的新观点: 由肠道菌群微生态组成“菌脑”会是人体对物质记忆的“第二大脑”吗？很多人知晓和接受“肠道是人体的第二大脑”这样的观点，然而，却对于究竟是肠道本身还是肠道里边的微生物菌群在这个所谓的“人体第二大脑”中的作用和意义，却并没有深究。从组织学和解剖学来说，肠道是受到人类基因组DNA的编码指令而完成发育和分化过程的，在结构和功能上受到人体胃肠道神经系统(enteric nervous system，ENS)的调控，理论上其本身并无、似乎也不应该有编码人体物质需求的功能和作用。那么，究竟是什么在编码人体的物质需求，尤其是食物需求呢？从前述“饥饿源于菌群”的研究结果来看，与肠道息息相关、互为表里的肠道菌群很有可能承载了这个功能，即肠道菌群本身就具备识别、分析、处理、利用各种碳源的能力，通过将不同的碳源进行分解、消化和吸收，最终结果表现为繁殖自身后代。于是，不妨可以这样理解: 肠道菌群对于各种碳源的分析和处理过程，表现为“肠道菌群对于碳源等物质的直接记忆”，而且，这样的“记忆”是直接的、而不是间接的，即只要有某个菌群存在，那么这个菌群对于碳源的记忆就存在，就好比对于特定抗生素耐药的性状类似，耐药菌通过其自身基因组或其中的质粒DNA“记忆”了其对于抗生素的抗性！这是自然界设计和创造生命的聪明所在，即通过这种方式直接赋予了肠道菌群对于碳源等物质的记忆，而碳源则在被肠道菌群分解、消化、吸收的过程中得到重组而循环利用，表现出有机物在生命世界中的再循环。

“物质记忆源于菌群”并不限于“肠道菌群”，只不过当菌群在人体胃肠道存在、并在“中心法则(genetic central dogma)”的控制下进行DNA复制和繁殖的时候，就会充分表现出肠道菌群生命活动过程中对各种底物(substrates)的直接记忆，直至完成菌群的复制过程，这个过程可以理解为“菌群对物质记忆的呈现”。之所以人们很少讨论这样的问题，应该说是由于人们从来没有积极、主动地去“抵抗吃饭”，而只是突出强调了使用新型抗生素去抵抗(超级)耐药菌，即超级耐药性对于已知(所有)抗生素的“记忆力”太强，却并没有想到和意识到，人们对于食物的记忆也是被自然界设计为直接储存在肠道菌群基因组DNA控制系统(OS/2)中的这种可能性。在人们的日常生活中，经常面临多种成瘾性物质的诱惑和影响，例如酒精、吸烟甚至吸毒等，加上药物滥用的情况也很普遍，成为当前慢病防控领域很难治疗的问题，表现为生理依赖、心理依赖和精神依赖等异常。然而，如果从“物质记忆源于菌群”即“菌脑负责人体的物质记忆”这个角度看过来的话，显然有必要将“菌脑”的重要性提高到一个前所未有的新高度，即是否我们应该要去研究“菌脑”中的部分菌群对于酒精、尼古丁、海洛因等有记忆而通过人体表现为依赖现象[33]？事实上，根据我们实验室近年来在戒毒所开展的柔性辟谷技术改善成瘾症状的研究来看，这样的分析和讨论是有价值和意义的，相关论文将于近期发表。由此可见，关于“菌脑”负责“物质记忆”的提法和考虑，无论在科学逻辑上还是实践证据方面，都已经有了一定的研究基础。事实上，人们每天的一日三餐活动，也完全可以从“菌脑”可能直接记忆了“食物”这个角度来理解，这样也可以同时解释异食癖、偏食、挑食等的原因，可以通过对其进行肠道菌群即“菌脑”进行DNA测序等，从而分析出是否这样的行为是由于肠道菌群微生态发生了偏差和失衡，类似的情形甚至也可以推广理解到糖尿病患者对于甜食的“糖瘾”现象，很有可能也是其体内对于甜食成瘾的肠道菌群过度活跃所致，理论上通过鉴定糖尿病患者体内的肠道菌群微生态就有可能找到重要的“糖瘾”线索。

前已述及，鉴于人脑的能源主要是葡萄糖，即人脑极其“挑食”，然而却具有强大的学习记忆和思维认知能力，因此，从“物质记忆源于菌群”的对称性考虑，我们可以自然而然地将人脑理解为“符号记忆和意识处理”的载体(或者亦可称之为“非物质记忆的载体”)，与当前对于“人脑是学习记忆的物质基础”的科学理解是一致的，即人脑只是进行“虚体”记忆，通过将物质抽象成符号进行概念性记忆，并且基于符号逻辑进行分析判断，形成人们的意识、思维、思考等过程，并表现为思想、精神、意志和信仰等。为便于理解，我们将这种不同于前述由“菌脑”负责的“物质记忆”(亦即“实体记忆”)的“虚体记忆”方式称之为“第三操作系统即人脑(OS/3)”, 类似于“人体(OS/1)”和“菌脑(OS/2)”均由DNA遗传密码构成的提法，这个“人脑(OS/3)”可被理解为由人类创造各种各样的并能够被人类所识别的各种符号构成，可包括汉字、英文字母以及其他语言字符，甚至还可以扩展地包括各种人为设计的、具有一定信息特征的信息流和符号串，例如声音、色彩等。这些是“人脑(OS/3)”所特有的功能，而动物的大脑则不具备这样的语言和符号的处理能力，然而从进化的角度而言，从动物的大脑发展到人脑，自然界应该说经过了一个极其复杂、漫长的过程，加之36亿年前生命起源，从微生物开始出现的同时即形成拥有物质记忆能力的“菌脑”，最后到具有意识处理能力的“人脑”，构成了几十亿年来地球生命发展的漫长历程[34]。

在人类文明发展的历史长河中，古今中外的诸多“人脑”，以符号、语言、文字等方式，记忆和传承着人类的文明，后人必须通过自身的“人脑”不断地从头、重新学习这些“符号记忆”而掌握以往的人类文明，并在此基础上，创造和发展新的文明。这样的理解，同时也就很自然地解释了为什么人们对于吃饭作为一种本能活动并不需要学习、而对于知识则必须认真学习的原因，这是因为对于人体而言，“物质记忆”和“摄食(吃饭)”可能是由“菌脑”在负责，是36亿年前自然界就“预先形成(预成)的”，将这种“物质记忆”的能力预先储存在菌群中; 而“符号记忆”和“意识处理”这样的“虚体记忆”则是“人脑”在负责，既不是先天的、也不是“预成”的，而是需要后天学习和记忆的。由此可见，作者关于“双脑模型(two-brain model, TBM)”的研究为“学习和记忆(learning and memory)”提供了从“物质记忆”和“非物质记忆”两方面进行合理拆分、合理理解、合理解读从而分别进行合理调控的科学理论上的可能性。当然，至于为什么自然界要这样设计“从物质到生命”并进而规划出“从生命到意识”这样的问题，其动机如何，将是后续重点研究的方向。不论如何，将“物质”“生命”“意识(和精神)”进行科学地合理理解和拆分，并分别从“万有引力”“万有菌力”以及“万有智力”这三个相应的角度去理解，从而去科学、合理、准确地把握“物质域”“生命域”和“精神域”之间的相互关系，对于理解“什么是生命”以及实现人们的“身、心、灵(body-mind-spirit)三位一体”大健康的目标，显然是至关重要的[35]。

综上所述，本研究提出“菌脑”可能负责人体对于“物质需求”的“记忆”这样的新观点，对于以往将肠道存在“第二大脑”的认识进行了深化，并参考大脑的结构指出“肠道菌群”很可能应该就是“菌脑”这个“第二大脑”的“神经元”，每天都在通过胃肠道(黏膜层)向人体传递物质需求的信号和信息，而且现在已经能够通过柔性辟谷等技术可以在3～6 h“接管”或者“屏蔽”这种源于“菌脑”的饥饿信号，从而显著减少甚至消除人体的饥饿感觉，为“菌脑”的精准调控提供了参考方案[26-27]。由于“菌脑”具有微生物特有的天然、繁殖活力即“万有菌力”，一旦随着时间的推移，这种类似于柔性辟谷等方式对于“菌脑”的控制被解除之后，“菌脑”即可迅速恢复向人体施加饥饿感的能力，从而启动新一轮的摄食过程。人体通过摄食，为人体和肠道菌群均提供营养，满足“人菌共生”的需求，从而表现为一日三餐饥饿感和摄食的反复循环。由此可见，鉴于“菌脑”在人体生理活动和生化代谢活动以及与慢病起源和发展过程中的极端重要性，因此，在后续关于人体健康、肠道菌群与慢病以及关于“基于物质需求的学习记忆”和“基于符号逻辑的学习记忆”等方面，迫切需要建立能够评价并保护人体的“第二大脑”即“菌脑”的相关科学理论研究和技术体系，将此方面的相关研究提到一个前所未有的新高度，让人体在拥有自身健康的同时，也能够充分地拥有肠道菌群微生态这个“菌脑”的健康，从而实现从“人菌共生、人菌共赢”到“肠道菌群健康，人才能健康”的现实目标，将有助于我们进一步从物质和意识相互关系的层次深入理解如何重构、重建、重塑正确的“人菌关系”，深刻理解“吃五谷”与“得百病”的关系，推动“健康中国”战略的早日实现。

同时，关于“饥饿”的起源问题，是一个非常重要的科学问题，通常认为是大脑摄食中枢、低血糖、胃排空等是饥饿起源和导致饥饿的主要因素，有大量分子生物学基础来支撑，并形成了广泛共识[36-41]。然而在如何控制饥饿的方面，通常只能是以尽快进食来防止饥饿的发展。作者在此前研究基础上提出“饥饿源于菌群”的观点[17-20, 27], 的确属于对于新的现象的探索性描述，后续仍需要大量细致的工作去揭示其中的分子机制，例如很有可能是业内专家建议的肠道菌群产生的部分小分子代谢产物通过神经内分泌向大脑摄食中枢产生的信号，用来调节人体的饥饿感等。这将涉及到大量基因组学、蛋白质组学以及代谢组学相关研究工作，作者也正在深入思考和规划中，期望能够逐渐形成新的研究成果发表。至于“饥饿源于菌群”是否是一种饥饿的补充调节机制，还是一种控制机制？这个目前还比较难以判定，期望随着后续研究数据的增加和积累，能够逐渐形成明确的认知。

(学术探索，不代表本刊观点)