抗结核药物不良反应研究进展

马玉炯，张倩，兀威

(1西安医学院，西安710000；2西安医学院第二附属医院)

结核病是由结核分枝杆菌引起的一种慢性传染性疾病。我国是结核病高负担国家[1]。随着直接督导短程化疗(DOTS)应用的推广，结核病的疫情得到一定程度的控制，但抗结核药物引起的不良反应[2]却不容忽视。抗结核药物治疗周期长，最短治疗时间也需持续半年，药物种类多，在治疗过程中可能出现不同程度的不良反应。抗结核药物不良反应表现形式多样，可导致患者中断治疗或不规范治疗，增加治疗费用，增加耐多药结核的发生率等。现就一线抗结核药物不良反应进行综述，旨在为临床医务工作者及时准确认识和处理抗结核药物不良反应提供参考。

1 抗结核药物不良反应发生时间及影响因素

1.1 不良反应发生时间 文献报道，抗结核药物不良反应出现在用药后14 d左右和45 d左右，开始服药后2个月以内发生率较高。尹洪云等[3]的研究显示，56.0%的不良反应发生在14 d以内，69.8%发生在1个月以内，90.0%发生在2个月以内。回顾性研究表明，所有抗结核药物所致肝功能损害出现时间在用药后4.67～25.25 d[4]。伦敦某结核病中心研究显示，53%的抗结核药物肝损伤发生在治疗开始2周内，87.6%发生在8周内[5]。根据抗结核药物不良反应的发生时间，可制订出更合理的复查计划，减少药物不良反应漏诊，减轻患者的经济负担。

1.2 不良反应影响因素 抗结核药物不良反应影响因素很多，如年龄、种族、低蛋白血症、肝炎病史、嗜酒、吸烟、糖尿病、HIV感染等。老年患者比青壮年患者更容易发生药物不良反应，可能与机体肝肾功能下降有关。饮酒和吸烟可增加结核病患者药物不良反应发生率、2个月后痰培养阳性率和抗肺结核治疗的失败率[6]。低蛋白血症和HBV感染与抗结核药物致肝功能衰竭显著相关，高病毒载量是一个显著的危险因素[7]。与非糖尿病患者相比，糖尿病患者需要更长的痰转化时间，并有更多的肝毒性和胃不良反应[8]。有学者[9]对TLR1基因多态性与中国西部成人结核病的相关性进行研究，结果显示rs5743565和rs76600635是抗结核药物不良反应的潜在危险因素。IL-10基因启动子区-592位点A/C和-819位点C/T基因多态性可能与抗结核药物致肝损害的易感性有关[10]。

2 常用抗结核药物的不良反应

2.1 肝脏损害 抗结核药物所致肝损害发生机制复杂。发生肝损害常见的抗结核药物有：①异烟肼:发生机制可能与Ⅰ相代谢酶CYP2E1、Ⅱ相代谢酶N-乙酰基转移酶2(NAT2)、谷胱甘肽S转移酶(GSTM1)相关。肝损害常表现为血清转氨酶水平无症状升高，通常是短暂和可逆的，但罕见情况下也可引起肝衰竭，早期识别可能是抢救生命的关键[11]。②利福平:可能与过氧化物酶增殖体激活受体γ信号通路、谷胱甘肽转移酶、花生四烯酸相关蛋白等有关，还可能与其对人肝母细胞瘤(HepG2)细胞造成损伤有关[12,13]。③吡嗪酰胺:其肝损害可能与氧化应激、肝细胞凋亡、胆汁酸合成和转运障碍、过氧化物酶增殖体激活受体α(PPARα)等有关，呈剂量依赖性肝损害[14,15]。

2.2 肾脏损害 ①利福平:可能发生过敏间质性肾炎，有少尿、无尿等急性肾功能衰竭损害[16]。②吡嗪酰胺:以血尿酸增高常见，可造成肾损害，非布司他和别嘌呤醇对降低血尿酸水平有效、安全性较好，无需停用抗结核药物[17]。③链霉素:一般较轻微，停药可自行恢复，极少数严重者可发生急性肾功能衰竭，使用短疗程和1次/d给药可使肾毒性发生率降低[18]。

2.3 过敏反应 ①异烟肼:与药物剂量无关，与患者自身体质紧密相关，过敏反应主要表现为皮疹，严重时可出现药物超敏反应综合征[19]。②利福平:可表现为类地衣药疹、过敏间质性肾炎、超敏反应综合征等[20]。③吡嗪酰胺:可发生皮疹、超敏反应综合征等[21]。④乙胺丁醇:可出现皮疹、药物超敏反应综合征等[22]。

2.4 神经肌肉系统损害 ①异烟肼:常规剂量的异烟肼诱导的周围神经炎在成人中并不少见，但在儿童中非常罕见，WHO建议营养不良或感染HIV的儿童异烟肼治疗时采用吡哆嗪预防[23]；异烟肼与抗逆转录病毒药物联用，药物性肝损伤和周围神经病变的发生率较高，也有较高的精神病发生风险[24]。②乙胺丁醇:是药物性视神经病变较常见的原因，多为双侧偏盲，可有视力减退、色觉障碍、中央视力无痛丧失等，存在遗传易感性[25]。③吡嗪酰胺:可出现眼周危象，为一种眼部肌肉的急性张力异常反应，由抗结核药物引起，但因是联合用药，目前无法完全确定是吡嗪酰胺所致[26]。

2.5 血液系统损害 ①异烟肼:少见而严重的纯红细胞再生障碍性贫血[27]。②利福平:出现血液系统异常，可表现为溶血性贫血、弥散性血管内凝血(DIC)[28]。③乙胺丁醇:可出现急性致命的溶血性贫血[29]。

2.6 免疫相关损害 ①异烟肼:有报道该药曾引起1例HIV阳性妇女发生亚急性皮肤红斑狼疮，极为罕见[30]。②利福平:可导致抗中性粒细胞胞质抗体阳性血管炎[31]。③乙胺丁醇:自身免疫性肝炎同时合并嗜酸性粒细胞增多及药物超敏反应综合征[32]。

2.7 胃肠道反应 ①利福平，较常见，多能耐受，必要时可更改服药方式[33]。②吡嗪酰胺，胃肠道不良反应可表现为恶心、呕吐、食欲不振等[34]。

3 抗结核药物不良反应的预防及处理

3.1 不良反应的预防 ①健康宣教：医务人员详细向患者及家属讲解结核病的发生发展及治疗相关知识，讲解药物不良反应，增加患者的治疗信心、依从性及识别不良反应的能力，便于医务人员及时处理。②规范治疗：按照国家标准化抗结核治疗方案进行治疗，根据患者具体病情行个体化调整。③定时监测：制定合理复查计划，监测血药浓度，定期专科检查视力和听力。④加强护理措施：将基础性护理和针对性护理联合起来，促进疾病恢复。

3.2 不良反应的处理 ①肝损害[35]:处理方法包括休息、营养支持、维持水、电解质及热量平衡等，使用保肝药物治疗如甘草酸制剂、还原型谷胱甘肽、双环醇、水飞蓟素制剂、硫普罗宁、含必需磷脂及复合维生素B制剂、葡醛内酯等[36，37]。②肾脏损害：碳酸氢钠片、非布司他和别嘌呤醇对降低血尿酸水平有较好效果，一般无需停用抗结核药物[17]，一旦发生严重肾功能损害需立即停药并给予对症处理，必要时可行血液透析治疗。③过敏反应：轻中度过敏可服用抗组胺类药物，如苯海拉明片、盐酸异丙嗪片、氯苯那敏(扑尔敏)，严重时立即停药，可使用糖皮质激素[38]。④神经系统损害：周围神经炎无需停药，可予以维生素B6及营养神经治疗，对于有癫痫或精神病的患者尽量避免使用异烟肼[39]。⑤血液系统损害：出现严重贫血时需停药；对白细胞减少患者可口服地榆升白片，白细胞计数低于2×109/L时，可肌内注射重组人粒细胞刺激因子；血小板低下者可口服血美安、氨肽素等，下降明显且有出血风险时予以注射重组人血小板生成素或输注同型血小板[40]。⑥免疫相关损害：根据反应的轻重程度适时选用肾上腺皮质激素，鉴于原发病为结核病，肾上腺皮质激素疗程不宜过长，以早期(发现严重不良反应时即刻应用)、大剂量冲击(首剂以甲强龙40～160 mg或地塞米松5～10 mg静滴)、短程(冲击剂量应用1～3 d，病情好转后逐渐减量，肾上腺皮质激素持续应用1～2周，不超过3周)疗法为主[38]。⑦胃肠道反应：一般无需停药，大部分患者随着服药时间延长，症状可自行减轻或消退，也可通过改变用药途径、改变用药时间，或给予抑酸、止吐药物对症处理减轻症状[34]。