入住ICU 24 h与72 h内早期肠内营养对重症患者临床预后影响的对比评价

赵健，董晨阳，栗东生，殷岳晗，喻文海，田锋，郭莹

(山东大学附属省立医院，济南250021)

营养支持在改善危重疾病患者预后中起重要作用，肠内营养(EN)对危重症患者尤其是胃肠道仍有功能的患者是必要的。最近更新的指南中均建议重症患者应启用早期肠内营养(EEN)[1]。然而现有指南建议的EEN启动时间多为入住ICU 48 h甚至72 h以内，较宽的时间窗对预后仍有较大影响。随着EEN理念的推广，越来越多的ICU患者在入院24 h内即启动EN。最新的一项Meta分析评价了入住ICU 24 h内启动EN对重症患者临床预后的影响[6]。但对于入住ICU后24 h内与24～72 h启动EN对重症患者临床预后的影响报道较少。2019年7～9月，我们通过检索相关随机对照研究(RCT)，对入院24 h与72 h内EEN对重症患者临床预后的影响进行对比评价。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 文献检索方案 在Medline(www.PubMed.org)和EMBASE(www.EMBASE.com)数据库中检索重症患者EEN相关文献。检索关键词包括：Enteral Nutrition，Nutrition support，Critically ill，Critical care，Randomized controlled trials。文献检索截止日期为2019年9月1日。纳入研究、结局评估、数据提取等至少由两名研究者分别独立进行，分歧由第三者进行判断。

1.2 文献纳入标准 有关EEN与其他营养干预的RCT。EEN被定义为在患者入住ICU 72 h内通过任何喂养管提供标准EN。标准EN配方是指未补充额外谷氨酰胺、精氨酸或其他免疫营养成分的配方。对照组在入住ICU 72 h后提供EN，但不排除早期接受肠外营养(PN)。

1.3 观察与评价指标 主要结局指标为病死率。次要结局指标包括肺炎发生率、住院时间、ICU住院时间及有创机械通气持续时间。

1.4 统计学方法 采用RevMan5.3.5软件进行分析。纳入研究异质性较小(I2≤50%且P>0.05)，采用随机效应模型进行分析。I2>50%且P≤0.05判定为存在明显异质性，按照EEN起始时间在入住ICU 24 h内和入住ICU 24～72 h进行分组分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 纳入研究情况 通过初步检索得到683篇相关研究，其中508篇为RCT，初步评估后排除458篇研究，对剩余50篇研究进行全文评估，最后共纳入30篇文献，包括3 904例患者信息[3～32]。关于入住ICU 24 h内启动EN的研究有16篇、涉及879例患者[3～18]，关于入住ICU 24～72 h启动EN的研究有14篇、涉及3 025例患者[19～32]。30篇入选研究中，13篇研究涉及创伤患者，3篇涉及烧伤患者，4篇涉及腹部重大手术后患者，10篇涉及内科重症患者。30篇研究中16篇入选重症患者在入住ICU 24 h内即开始EN，其中1篇研究纳入血流动力学不稳定患者并立即予以EN。对照组中有17篇研究予以患者肠外营养，11篇为延迟营养支持。

2.2 入选研究质量 所有研究均报道了RCT方法。13篇研究[13～18，26～32]描述了分配隐藏方案，2篇研究[3，24]未进行分配隐藏，15篇研究[4～12，19～23，25]未明确报道是否进行了分配隐藏。所有研究均未做到对研究者及参与者设盲，其中10篇研究[6，8，11，18，21，25，26，30～32]对结局评估者设盲。有2篇研究失访率超过10%[3，14]。所有入选研究的随访偏倚及报道偏倚均为低风险。

2.3 结局指标评价

2.3.1 病死率 30篇研究均涉及了病死率分析[3～32]。与其他类型的营养支持相比，入住ICU后EEN并未明显降低重症患者的病死率(OR=0.96，95%CI0.83～1.11，P=0.59，I2=15%)。亚组分析显示，入住ICU 24 h内EEN降低了病死率(OR=0.44，95%CI0.24～0.71，P=0.00，I2=0%)，而24～72 h内启动EEN并未明显降低病死率(OR=1.04，95%CI0.89～1.22，P=0.61，I2=0%)，24 h内EEN患者病死率低于24～72 h EEN(P=0.00，I2=90.9%)。纳入文献病死率漏斗图显示基本对称，具有较低发表偏倚。敏感性分析结果显示，Harvey等[32]研究对病死率整体影响较大，除外该篇研究后EEN组整体病死率明显降低(OR=0.56，95%CI0.39～0.80，P=0.00，I2=0%)，但并未影响亚组分析结果中24～72 h EEN对病死率的影响。

2.3.2 肺炎发生率 文献中21篇研究[3，4，6，9，10，12，13，15～21，23～29]进行了肺炎发生率分析。与所有其他类型营养支持相比，入住ICU后EEN明显降低了肺炎发生率(OR=0.74，95%CI0.58～0.95，P=0.02，I2=50%)。纳入文献间具有异质性。亚组分析显示，入住ICU 24 h内EEN降低了肺炎发生率(OR=0.59，95%CI0.43～0.81，P=0.001，I2=7%)，24～72 h EEN并未明显降低肺炎发生率(OR=0.91，95%CI0.71～1.17，P=0.46，I2=37%)，24 h内EEN患者肺炎发生率低于24～72 h EEN(P=0.04，I2=77.2%)。

2.3.3 住院时间 14篇研究[3～6，10，12～14，19，21，23～26]报道了住院时间。与所有其他类型的营养支持相比，入住ICU后EEN并未明显缩短住院时间(MD=-0.71，95%CI-2.60～1.17，P=0.46，I2=0%)。亚组分析显示，入住ICU 24 h内EEN住院时间有减少趋势但无统计学意义(MD=-2.06，95%CI-4.37～0.24，P=0.08，I2=0%)，24～72 h EEN并未明显影响住院时间(MD=2.01，95%CI-1.26～5.28，P=0.23，I2=0%)，但24 h内EEN患者住院时间少于24～72 h EEN(P=0.05，I2=74.9%)。

2.3.4 ICU入住时间 文献中12篇研究[4，6，12，14，15，17，20，23，25，28，31]进行了ICU入住时间分析。与所有其他类型的营养支持相比，入住ICU后EEN并未明显缩短住院时间(MD=0.38，95%CI-2.13～2.89，P=0.77，I2=44%)。亚组分析显示，入住ICU 24 h内EEN(MD=-0.90，95%CI-3.16～1.36，P=0.44，I2=16%)与24～72 h EEN(MD=4.24，95%CI-0.92～9.40，P=0.11，I2=48%)在缩短ICU住院时间上均无明显优势，两种方案差异也无统计学意义。

2.3.5 机械通气时间 文献中10篇研究[4，6，8，14，15，17，20，23，25，26，32]进行了机械通气时间分析。与所有其他类型的营养支持相比，入住ICU后EEN并未明显缩短机械通气时间(MD=0.00，95%CI-1.44～1.44，P=1.00，I2=18%)。亚组分析显示，入住ICU 24 h内EEN(MD=-1.05，95%CI-3.01～0.90，P=0.29，I2=6%)与24～72 h EEN(MD=1.21，95%CI-1.10～3.53，P=0.30，I2=23%)在缩短机械通气时间方面均无明显优势，且两种方案差异无统计学意义。

3 讨论

本研究共纳入30篇RCT，对比分析EEN与其他形式营养支持(肠外营养或延迟EN或无EN)对重症患者临床预后的影响，并通过亚组分析探讨EEN启动时机对重症患者临床预后的影响。研究结果发现，EEN并未降低重症患者病死率、住院时间、ICU入住时间及机械通气时间，但明显减少了肺炎发生率。本研究纳入的30篇RCT质量均较高，针对主要结局指标发表偏倚的漏斗图显示基本对称，表明纳入研究整体符合荟萃分析方案。

EEN并未减少整体病死率，整体研究异质性也较小。这与最新发表的荟萃分析结果相似，但该研究主要集中在入住ICU 24 h内予以EEN与延迟营养支持或其他营养支持方案相比较[2]。EEN相关指南均建议入住ICU 24～48 h内予以EN[1]。本研究根据指南EEN定义，纳入了所有符合EEN的RCT，通过亚组分析发现，与非EEN相比，入住ICU后24 h内EEN使得重症患者病死率降低了6%，且低于入住ICU后24～72 h予以EEN。在敏感性分析中，排除Harvey等[32]研究后，EEN明显降低了整体病死率，但在亚组分析中，入住ICU 24～72 h EEN仍然没有影响病死率。这提示在亚组分析中，病死率结局是稳定的，但因Harvey等[32]研究入选患者数较多，会增加24～72 h内启动EN组结果的比重，从而削弱24 h内EEN组的益处。因此，敏感性分析结果提示，24～72 h内EEN与延迟EN或PN相比并不会影响整体病死率，反而可能会掩盖24 h内EEN降低病死率的获益。因此，针对EEN定义应更加明确，范围应更小。

因聚合结局在肺炎发生率中有较大异质性，同样按照预先设定方案进行亚组分析，结果显示入住ICU 24 h内EEN降低了肺炎发生率，与最新发表的Meta分析结果相一致[2]。而入住ICU 24～72 h予以EN并不会减少肺炎发生率。针对肺炎发生率的亚组分析结果仍然提示，EEN定义时间范围过大会掩盖24 h内EEN的益处。同样，24 h内启动EN有减少住院时间的趋势，但这一效应仍被24～72 h启动EN掩盖。这与相关荟萃分析相一致[2]。在ICU入住时间及机械通气时间方面，EEN组与对照组相比无统计学差异，这可能与纳入研究报道方式不一致、有效数据较少有关。

由于不同的临床试验方案不完全相同，使得不同研究设计的RCT报道的临床结局也不同。因此对试验之间不同的设计因素进行分析有助于发现异质性的根本原因。本研究中，在肺炎发生率及住院时间上各研究间异质性较大，影响到整体结论的可靠性。通过预先设定的亚组分析，解决了组内异质性过大的问题，而本研究中组间具有统计学差异的异质性也验证了启动EN不同时机(24 h内与24～72 h)可明显影响重症患者临床预后。究其原因，EEN目的不在于提供足够的营养物质，而在于维护肠道屏障功能，促进肠道功能恢复。延迟EN启动时间，即使24 h，患者肺炎发生率及病死率都会受到不同程度的影响。

重症患者营养支持治疗已经取得了较为可靠的结论。但在EEN启动时机中，仅仅局限于24～48 h/72 h并不足够准确，启动时机范围的扩大可能会掩盖EEN本身的益处。部分临床医师担忧过早启动EN会对患者胃肠道功能造成负担，甚至会加重胃肠道功能障碍，因此多将EEN定义为入住ICU 24～72 h。但最新的一项Ⅲ期临床试验显示，即使在血流动力学不稳定患者立即予以滋养剂量EN，也并不会增加肠道缺血坏死发生率，反而会减少机械通气时间[18，33]。为入住ICU或外科术后24 h内启动EN提供了新的理论基础。

尽管本研究纳入30篇RCT，但仅比较了EEN与延迟或禁止EN的预后，尽管我们针对24 h内与24～72 h EEN进行了亚组分析，但尚未得出24 h内启动EN或24～72 h启动EN的直接证据。更多的RCT将进一步探讨EEN启动时机对重症患者或外科术后患者临床预后的影响，相关结论对更新EEN临床实践、改善患者预后具有重要意义。