代谢综合征在慢性肾脏病发生发展中作用的研究进展

卢志，魏芳，姜埃利，王立华

(天津医科大学第二医院，天津300211)

代谢综合征(MS)是一组包含胰岛素抵抗(IR)、中心性肥胖、高血压、内皮功能紊乱及系统性炎症等多种心血管危险因素的疾病。MS的发病率较高[1]，也是心血管疾病发病的重要危险因素[2]。随着人口老龄化及生活方式的改变，慢性肾脏病(CKD)的发病率逐年升高，CKD的预防及延缓肾功能不全的进展成为研究重点。多项研究表明，MS是导致CKD发生的独立危险因素[2,3]。目前，MS诱发肾脏疾病的机制尚不完全清楚。MS的重要表现是IR及慢性炎症，这些因素又是微血管重构的主要危险因素。此外，血脂异常和营养过剩可能会导致线粒体功能障碍，脂肪细胞因子、肾素-血管紧张素系统和氧化应激可能导致高血压。更好地了解MS参与慢性肾脏病发生发展的机制，有助于指导相关领域的研究及新的治疗靶点的探索。研究发现，MS通过诱发微血管重建、系统性炎症、IR、肥胖、氧化应激、线粒体功能障碍、高血压及高尿酸等在体内形成复杂且相互关联的反应，在CKD的发生发展中起重要作用。现将相关机制研究作一综述。

1 促进微血管重构

MS会诱发肾实质损害，如肾小管萎缩和间质纤维化[4]。研究发现，MS患者肾脏存在微血管重构现象，这种重构主要表现为动脉和小动脉硬化[4]，且超声显示肾内动脉阻力指数增高。MS对微血管影响的直接证据也在大鼠动物实验中获得。大鼠肾小动脉壁增厚类似于人类的小动脉硬化，并伴有组织纤维化加重，部分原因是血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)水平升高，与MS中观察到的肾素-血管紧张素-醛固酮系统活化相一致。

内脏脂肪的蓄积和肾脏脂肪浸润也可能通过多种细胞因子如TNF-α和IL-6引起炎症，介导血管再生。有学者利用三维微CT发现，早期MS刺激肾脏微血管增殖，微血管密度增加与血管内皮生长因子(VEGF)表达上调有关[5]。另外，高胰岛素血症也可直接诱导VEGF的生成。微血管的增殖有助于维持肾灌注，这可能是MS早期肾血流量和肾小球滤过率升高的原因。这些新生成的血管结构往往比较杂乱，经过16周的MS饮食后，这种现象更加明显[6]。而且，由于超滤过引起肾小球毛细血管持续的机械张力增加可能会加速微血管损伤。生理浓度的胰岛素可通过局部肾血管舒张调节肾小球滤过率，然而，随着时间推移，胰岛素的这种作用可能会在合并IR的MS患者中消失，此类患者通常会因为一氧化氮合酶表达下调和内皮素1水平升高而出现内皮功能障碍。MS患者尿酸水平常会升高，高尿酸水平也会抑制一氧化氮的产生，导致内皮功能障碍。

肾微血管内皮功能障碍可增加肾小球毛细血管壁通透性和蛋白尿，长期作用下将导致肾小球毛细血管损伤及肾脏损伤进展。与非MS患者相比，MS患者的肾功能下降得更快，表明MS患者肾脏储备功能有限，这可能是肾脏血管重构和肾实质损害的结果[4]。此外，MS引起血管重构可加速动脉粥样硬化病变的进展。有学者发现，16%的心血管事件患者合并肾动脉狭窄[7]，后者进一步减少了肾脏的血液供应，加剧了肾脏损害。MS和肾缺血之间的协同作用与氧化应激和炎症加剧有关[6]。在对合并肾动脉狭窄的患者进行治疗时，需要考虑MS与肾脏微血管重构严重程度之间的关系。

2 诱发系统性炎症和IR

系统性炎症是MS的标志之一。动物实验已经明确肾脏是炎症反应的靶器官。糖尿病大鼠肾小管间质巨噬细胞浸润及肾小管周围毛细血管中性粒细胞浸润与广泛的肾间质纤维化有关[8]。因此，炎症可能介导MS患者肾纤维化和肾小球硬化的发生。也有研究认为，MS引起的多种生理调节系统破坏是由于能量摄入过量引发应激刺激，继而触发炎症和氧化应激反应。这种反应可能阻断部分信号通路，如胰岛素/胰岛素生长因子通路[9]。体外研究表明，IL-6对胰岛素生长因子1(IGF-1)信号通路具有抑制作用。

脂肪组织扩张是MS的核心内容，也是炎症因子的主要来源。人体脂肪细胞大小与TNF-α、IL-6及超敏C反应蛋白水平相关[10]。MS相关动物实验表明，腹部和肾周脂肪组织有大量炎性巨噬细胞浸润并分泌大量TNF-α[11]，这是炎症因子进入肾脏的途径。体外实验显示，肾动脉细胞与MS猪肾周脂肪细胞共同培养时其内皮功能钝化，TNF-α抑制剂可使内皮功能恢复，证实MS炎症反应对肾脏脉管系统的损害作用[11]。人体试验表明，减重可调节炎症因子和抗炎因子水平。接受免疫抑制剂治疗的MS大鼠表现出全身和肾脏炎症减轻以及肾脏纤维化减慢[8]。因此，控制MS炎症反应可能对肾脏有益。即使没有其他MS因素共存，炎症也可单独触发IR。有学者发现，慢性高糖血症及糖尿病进展刺激巨噬细胞产生IL-1β、IL-18，进而导致胰岛β细胞死亡，表明炎症可能是代谢紊乱的上游反应[12]。临床研究发现，双水杨酸酯可抑制炎症反应，减弱IKKβ/NF-κB活化，降低2型糖尿病患者血糖水平并减轻IR。但是，炎症与MS之间的关系尚待明确。

有证据表明，IR与CKD关系密切。一项为期9年的研究发现，IR的严重程度与罹患CKD的风险直接相关，在轻度超重的非糖尿病患者中，CKD的发生率随血清胰岛素和IR水平的升高而显著升高[13]。如前所述，高胰岛素血症可导致肾小球超滤过、内皮功能障碍和血管通透性增加，导致蛋白尿。在非糖尿病患者中，即使是短期的胰岛素注射也会增加尿蛋白的排泄。反之，肾小管腔内的蛋白可能导致肾小管间质损伤和纤维化[14]。肾小球滤过屏障的主要成分为肾小球足细胞，其胰岛素受体的表达高于内皮细胞和系膜细胞。胰岛素可控制与肾小球通透性相关的足细胞收缩力。可以肯定，MS中胰岛素受体的数量及功能变化可调节肾脏生理和病理机能。此外，胰岛素水平升高会刺激IGF-1的产生，而IGF-1会使结缔组织生长因子增加，导致肾纤维化。胰岛素增敏剂如噻唑烷二酮类化合物，可以消除以高蛋白饮食诱导的肥胖大鼠肾间质纤维化[15]。上述结果表明，胰岛素与其受体的相互作用对MS患者的肾脏结构和功能有直接影响。随着高血糖状态的加重，糖基化终末产物也可通过其在足细胞和内皮细胞上的受体参与肾脏损伤[16]，而全身糖基化终末产物水平与MS患者肾脏损害的严重程度是否相关尚需进一步验证。

脂联素与胰岛素敏感性有关，其可调节足细胞功能。与野生型小鼠相比，脂联素表达减少或沉默的小鼠足细胞损伤、蛋白尿及肾纤维化症状加重[17]，脂联素敲除小鼠表现出蛋白尿和足细胞足突融合的增加。脂联素对足细胞功能的调节作用可能是通过5′-AMP蛋白激酶(AMPK)通路介导的。在体外培养的足细胞中，脂联素给药与AMPK活性增加有关，脂联素和AMPK活化均降低了足细胞对白蛋白的通透性及足细胞功能障碍[17]。调节饥饿感和饱腹感的瘦素，在肥胖人群血清中的水平是健康人的5～10倍。在体外实验中，瘦素诱导肾小球系膜细胞肥大[17]，增加了滤过蛋白量。抵抗素是一种导致肥胖的脂肪传感器，也与白蛋白排泄独立相关[18]。此外，瘦素和抵抗素均可增强肾交感神经活性[19]，抵抗素可通过磷脂酰肌醇3-激酶增强肾交感神经活性。因此，在MS中，IR和失调的脂肪代谢因子通过不同途径作用于不同类型的肾脏细胞，从而诱发肾脏疾病。虽然IR被认为是MS相关CKD的重要中介，但IR在影响肾功能和血压调节方面的复杂作用还需要进一步明确。

3 肥胖的直接影响

大量证据表明，肥胖直接影响肾脏血流动力学和肾脏结构。肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活引起的醛固酮水平升高和肥胖患者交感神经活性增加可能是肾小管重吸收增强、引起钠潴留的主要原因。黄斑致密区近段肾小管盐重吸收增强也可通过管-球反馈引起肾小球滤过率升高，从而导致超滤过。然而，肥胖相关的肾小球疾病(ORG)可能并不仅仅由血流动力学因素介导。随着个体体质量增加，每个足细胞都必须进行机械拉伸以适应肾小球体积的增加，导致ORG人群足细胞密度降低及足突宽度增加。实验研究也表明，无限制喂养的动物足细胞数量随早期肾小球肥大的程度而增加[20]。随着时间推移，当足细胞增大不再与肾小球肥大呈正比时，足细胞衰退分离，导致肾小球基底膜局部裸露，随后与鲍氏囊粘连，壁层上皮细胞覆盖，形成一个发展为节段性硬化症的病灶并导致蛋白尿[21]。研究显示，约有12%的ORG患者进展为局灶性节段性肾小球硬化，特别是在肥大的肾小球更易出现[22]。虽然这些病理改变可以通过限制热量来预防，但局灶性节段性肾小球硬化的发展往往是不可逆的，并最终可能导致终末期肾病。

4 诱导氧化应激和线粒体功能障碍

氧化应激的特点是活性氧簇(ROS)水平升高，导致蛋白质、脂质和DNA的损伤，并已被证明在MS中发挥重要作用[23]。MS的ROS主要来源是还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(NOX)家族。越来越多的证据表明，肾脏中高表达的NOX1、2、4在肾脏氧化应激反应中发挥重要作用。由于代谢因素而表达上调的NOX可导致肾小球足细胞、内皮细胞和系膜细胞中ROS过度生成，参与肾脏疾病的发生和发展。将体外培养的小鼠足细胞暴露于高糖环境中可导致细胞凋亡，凋亡过程中涉及NOX活性增强及ROS生成增加。另外，在含有肾素转基因的大鼠体内，肾素-血管紧张素系统活化伴随小动脉周围纤维化和足细胞足突消退，表现为收缩压、蛋白尿和肾脏NOX活性升高[24]。NOX4也被认为是高糖或AngⅡ诱导的系膜细胞活化的关键介质，NOX的活化依赖于AngⅡ。此外，其他损伤肾脏的因素可能加剧氧化应激，导致恶性循环，如TGF-β在NOX2、NOX4活化的大鼠肾脏成纤维细胞中表达增加[25]。因此，对氧化应激的干预可能有助于预防或减轻MS患者的肾脏损伤。

线粒体是产生ROS的重要细胞器，当ROS过多时会损害细胞功能。正常情况下，线粒体提取营养物质中的能量，通过一系列反馈和调节步骤使线粒体氧化磷酸化速度与细胞对ATP的需求相匹配。由于肾脏能量需求高，线粒体丰富，线粒体功能障碍在肾脏疾病的发病过程中发挥着重要作用[26]，包括参与上皮-间质转化，导致肾实质功能减退。在MS发生过程中，过量的营养物质供应会向呼吸链提供多余的电子，而缺乏身体活动则会导致ATP需求降低，这些因素导致线粒体功能障碍和过量过氧化物形成。在MS中其他因素可能进一步破坏线粒体功能，氧化的低密度脂蛋白增加线粒体膜电位，破坏氧化还原平衡，导致细胞凋亡，氧化的低密度脂蛋白还可能通过改变线粒体蛋白位置而引起血管内皮功能障碍[27]。NOX4衍生的ROS通过破坏电子传递链Ⅰ降低内皮细胞线粒体功能，引起系膜细胞细胞外基质蛋白的蓄积，这些变化与AMPK失活有关。在缺乏热量状态下，AMPK通过刺激线粒体生成保护细胞，AMPK还可抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白的活性，从而抑制雷帕霉素介导、NOX4诱导的足细胞损伤，阻止肾脏损伤进展[28]。AngⅡ不仅可增加ROS的生成，还可能通过血管紧张素受体(AT)1受体促进线粒体降解，并通过AT2受体抑制线粒体生成。线粒体功能障碍也可能引起或加剧IR。研究表明，在患者进展为2型糖尿病之前，患者外周血细胞线粒体DNA(mtDNA)密度下降了35%。基因学研究还发现，人类mtDNA可调节机体对2型糖尿病的易感性。罗格列酮能恢复醛酮诱导的线粒体功能障碍小鼠线粒体的电子传递功能。最近研究还发现，线粒体靶向多肽对MS患者有心脏保护作用[29]，但其对肾脏的影响仍有待探索。总之，线粒体功能在MS能量代谢调节方面至关重要，线粒体靶向疗法可能会使MS患者受益。

5 高血压

高血压是MS的重要特征，也是CKD的一个常见原因。动物实验表明，高血压与血脂异常引起的肥胖有直接关系[30]。脂肪细胞是AngⅡ、血管紧张素原及醛固酮合成酶前体蛋白的丰富来源。血浆醛固酮与肥胖是独立相关的，肥胖女性体质量减轻5%，肾素-血管紧张素-醛固酮活性就会降低[31]。另外，增加内脏和腹膜后脂肪可能通过挤压肾脏促进血压升高，肥胖患者腹腔内压力是正常受试者的两倍，肾脏内及肾周脂肪蓄积与肾内压力升高、尿钠排泄压力受损及高血压相关。除了肥胖的影响，高血清胰岛素水平还与健康人及IR人群中循环内皮素1水平的增加有关。内皮素1受体拮抗剂在IR及高血压动物模型中可有效降低血压，提示内皮素1参与了高血压的发病。胰岛素通过促进钠潴留而表现出抗尿钠排泄的作用[32]，加之肥胖患者近端肾小管上皮细胞常发生肥大，二者可能共同导致钠重吸收增加及动脉压升高。如前所述，肥胖人群瘦素的增加和脂联素的减少也可能增加交感神经活性，从而导致高血压。

6 高尿酸血症

高尿酸血症常见,且与MS密切相关。当尿酸水平从低于6 mg/dL上升到10 mg/dL或更高时，MS的发病率可由5.9%上升到59.0%[33]，而且高尿酸血症与空腹胰岛素水平升高相关。最近一项系统性研究发现，血尿酸水平升高可增加慢性肾功能不全发生的风险[34]。动物研究表明，高尿酸血症引起的IR可能是由于尿酸对脂肪细胞的促炎作用及胰岛素依赖的葡萄糖摄取受损所致[35]。在使用尿酸酶抑制剂介导的高尿酸血症中，可以观察到血压和尿酸之间的直接关系，即血尿酸每增加0.03 mmol/L、血压增加10 mmHg。此外，尿酸可抑制内皮细胞一氧化氮的产生，且剂量依赖性地抑制内皮细胞对乙酰胆碱的血管舒张反应，而这反之又可能损害肾脏的血氧供应。显然，降低尿酸水平可能对MS有益。

综上所述，MS对肾脏的影响是多因素的。肾脏是易受MS影响的器官，但是MS相关肾病的治疗策略仍有待明确。MS与2型糖尿病有一些共同的病因，MS相关的肾脏损害与早期糖尿病肾病相似，值得进一步研究。