睡眠剥夺与记忆

佟润德

（辽宁省实验中学，辽宁 沈阳110841）

随着社会节奏加快和社会压力增大，睡眠障碍（CID）成为人类健康和公共安全的威胁因素［1-5］。睡眠剥夺（SD）是CID的一种形式，即睡眠时间不能满足机体保持清醒和警觉所需的时间［4］。SD所引起的危害依据人群不同而表现出很大差异［6］，老年人对于SD更耐受，而儿童和青少年很敏感。世界卫生组织（WHO）调查发现CID达27%［7］，在我国CID达30%以上，50%的学生存在SD［8］。SD可引起夜间的客观短睡或24 h睡眠-觉醒周期的生理性高觉醒，容易引起疲劳、不利于脑功能保护和信息加工，进而影响记忆的整合和巩固［5，9］。本文将对SD与记忆关系进行综述。

1 睡眠与记忆

睡眠是高等脊椎动物的生理现象，是一种自发的、可逆的静息状态，表现为机体对外界刺激的反应性降低、意识的暂时中断［10］。睡眠具有周期性和时相性，其过程由体内固有的“生物钟”和外界自然环境尤其是光线强弱的调节［10］。睡眠分为非快眼动睡眠期（NREM）和快眼动睡眠期（REM）。成人一个睡眠周期大约为90～110 min，整晚睡眠周期重复3～5次。睡眠周期由昏睡期、浅睡期、深睡期、REM组成，其中深睡期的脑电图特点为高振幅慢波和慢波振荡，故又称为慢波睡眠（SWS）。通常前半夜SWS比例较大，后半夜REM不断增加［10］。睡眠质量取决于SWS和REM所占总睡眠时间的比例［11］。

学习获取信息编码后即开始记忆巩固储存过程，当日夜间睡眠对记忆巩固极其重要。海马是快速、暂时性信息存储部位，皮层是缓慢、持久的信息存储部位。SWS睡眠时，信息编码在海马神经元网络重放，促使这些信息中反复出现的特征参数被提取、结合、重组和再分布，选择性地使皮层网络中编码新信息的突触产生长时程可塑性改变，从而形成新的可长期保存的记忆［9，12］。

睡眠的核心功能是加工和处理当日大脑所接受的新信息，并将其选择性地转化为可长期保存的信息，储存在相应的大脑皮层功能区，即记忆的信息巩固［10］。关于睡眠记忆巩固过程包括二元过程假说和连续假说。“二元过程假说”是指NREM和REM睡眠对记忆的作用不同，NREM睡眠有利于无感情因素的陈述性记忆的巩固，而REM睡眠有利于非陈述性记忆和有情感因素的陈述性记忆的巩固。但也有研究得出相反结果，提出浅睡期睡眠可同时促进陈述与非陈述记忆［13-14］。“连续假说”是指NREM和REM睡眠共同作用于记忆巩固过程，但NREM和REM在记忆巩固中发挥的作用不同［12］。借助脑电-功能磁共振（EEG-fMRI）在时空分辨率上的优势，研究提示海马和内侧前额叶两个脑区参与睡眠依赖记忆巩固，且记忆巩固是一个动态过程［15］。

睡眠的另一作用在于减弱脑内突触连接强度至基线水平，防止突触活动“过饱和”，为神经元和突触参与新的脑活动做准备，便于以后的学习记忆［12］，又称为“脑功能的自稳态”，即清醒时获得的外界信息在中枢引起突触可塑性变化以及新突触形成，产生记忆。睡眠期间大脑某些结构的电活动加强，使突触活动降低，未得到加强和巩固的突触可塑性改变和新突触自行消失或被清除［10，16］。

2 SD与记忆

SD是指环境或自身原因所致睡眠丢失，表现为睡眠减少和（或）睡眠的连续性中断，引起情绪、学习记忆、免疫功能等改变［17］，其中，对大脑的主要影响是学习记忆能力下降［18-19］以及认知功能损害［20］。SD在学习之前主要影响信息的获取和记忆的编码；在学习之后可能主要影响记忆巩固［21-22］。

脑内大量化学物质，如谷氨酸、γ-氨基丁酸（GABA）、去甲肾上腺素（NE）、乙酰胆碱（Ach）、5-羟色胺（5-HT）、神经肽类、一氧化氮（NO）等参与学习记忆调节［23］。下丘脑分泌的食欲肽A（Orexin-A）参与学习记忆，其通过调节Ach能、谷氨酸能、GABA能和肾上腺素能系统诱导海马突触可塑性形成［20］。SD使海马谷氨酸受体表达减少，cAMP依赖的蛋白激酶A（cAMP-PKA）表达减少以及Ach信号通路被抑制，减弱海马突触的可塑性和齿状回长时程增强（LTP），引起海马功能减退和学习记忆损害［24］。7 d连续SD大鼠的行为记忆能力明显下降，且对大鼠海马区GABA和5-HT表达有影响［18］。青少年期小鼠的短时间（24 h）REM期SD，使海马神经元耗氧量轻度增加，神经元型一氧化氮合酶（nNOS）和诱导型一氧化氮合成酶（iNOS）的表达和活性增高，神经元内NO水平适度增高，促进小鼠学习记忆能力；若SD时间增长，神经元氧耗量持续增加，产生过量NO，将损伤学习记忆能力［25］。

大鼠学习获得信息编码后可使背侧海马和杏仁核CREB磷酸化增加，细胞骨架活性调节蛋白（Arc）、脑源性神经营养因子（BDNF）、早期生长因子反应蛋白1（Egr-1）的mRNA水平增加［12］。基因芯片观察REM期SD对大鼠海马全基因表达谱的影响，发现SD大鼠海马差异表达基因共100个，其中25个基因上调，75个基因下调，GO分析和利用KEGG数据库对差异基因进行信号通路分析，并检测部分基因，发现SD导致海马Assl基因表达异常，差异基因与环鸟甘酸-蛋白激酶G-cAMP反应相关蛋白（cGMP-PKGCREB）、核转录因子（NFκB）、血管内皮生长因子（VEGF）、钙离子、long-term depression等多条信号通路有关［19］。

不同SD方式对大鼠学习记忆能力影响不同，REM期急性SD大鼠学习记忆损伤，与海马时钟基因如昼夜节律蛋白2（Per2）和Egr-1表达紊乱有关［26］。长期SD可增高海马和血浆中超氧化物歧化酶（SOD）含量，降低丙二醛（MDA）含量及乙酰胆碱酯酶（TChE）含量，引起海马依赖性学习记忆功能减退，且一次性SD时间越长，间歇休息次数越少，学习记忆能力越差［17］。慢性SD能够造成小鼠学习记忆能力下降，并上调自噬相关蛋白微管相关蛋白（LC3-Ⅱ）和自噬基因1（Beclin-1）的表达，增加自噬小体数目，促进神经元凋亡，提示慢性SD造成的认知损害可能与其诱导自噬和细胞凋亡有关［27］。

SD不仅使学习记忆能力下降，还可引起空间记忆和物体再认记忆损害［28-29］。马俊等［30］对中国儿童青少年睡眠队列研究显示，SD与认知功能损害、情绪问题和躯体健康相关。吴晓平等［31］证实SD患者空间工作记忆损害。海马齿状回区神经细胞的增殖和分化与SD大鼠的空间学习记忆能力有关，基因沉默海马OX1/OX2受体可使SD大鼠空间学习记忆改善［24］。王芳等［32］发现，SD患者血清肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平增加是空间认知损害的神经生物学机制。SD引起的空间学习记忆能力下降与松果体内褪黑素（MT）分泌减少有关，外源性MT能预防SD导致的空间记忆能力下降［33］。SD患者空间记忆减退程度与REM期睡眠时间的减少和右侧海马体积缩小有关［34］，主要以CA2和CA3区减小为主［35］。右侧海马是空间学习、记忆的重要结构，右侧海马硬化导致空间记忆损害，右侧海马损伤患者尽管能暂时记住物体的空间位置但是很快会遗忘［34］。

不同睡眠时期SD对记忆形成的影响不同。陈述性记忆以海马、背外侧前额叶皮质为核心；程序性记忆系统虽然海马也发挥作用，但是更多依赖纹状体和小脑［15］。陈述性记忆与NREM关系密切，而非陈述性记忆与REM关系密切［13-14］。魏启国等［36］在控制潜在混杂因素（年龄、教育程度、MoCA评分）后，SD患者空间及工作记忆错误数与REM时间及REM时间占总睡眠时间的百分比呈负相关，即REM睡眠与空间及工作记忆成绩呈正相关。学习记忆与突触可塑性有关。REM期SD可使小鼠在空间学习后海马内突触数量减少，突触活性区面积减小，通过影响突触可塑性导致记忆功能减退［37］。

综上所述，学习是一个动态复杂过程，SD可以影响学习记忆能力，其机制涉及多方面，包括中枢神经系统的突触可塑性、脑内化学物质、睡眠周期时长、海马及大脑皮层等。本研究为今后探讨学生SD影响学习记忆的神经生物学机制及相关研究提供方向。