射血分数保留的心力衰竭的研究现状

邰玉玲，马晶茹

（1.沈阳医学院2017级硕士研究生，辽宁 沈阳110034；2.沈阳医学院附属第二医院心血管内科）

心力衰竭患者人数多，住院时间长，花费巨大，使患者家庭承担了沉重的经济压力，是一种全世界范围内的公共卫生问题。多年来，对于左室射血分数（LVEF）≥50%的患者仍可能出现典型的心力衰竭症状和体征的这种情况，临床医生一直感到很困惑，经过国内外研究人员的多年研究和实践探索，目前将这种情况明确定义为射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）［1］。为提高临床医生对HFpEF的认识，有利于早期发现、早期诊断、早期治疗，降低误诊率、漏诊率、死亡率及再住院率，改善HFpEF患者的生存质量和预后，本文从HFpEF的流行病学、发病机制、临床特征、生物标志物及治疗等方面进行详细阐述。

1 心力衰竭

近年来，心力衰竭的发病率不断上升，是65岁以上患者办理入院最常见的原因［1］。根据2003年中国心血管健康多中心合作研究统计的结果，中国成人慢性心力衰竭的患病率为0.9%［2］。在20岁以上的美国人中，心力衰竭的患病人数已经从570万（2009年至2012年）增加到650万（2011年至2014年）［3］。一项基于美国人群的研究发现，心力衰竭住院后30天、1年、5年的死亡率分别高达10.4%、22%和42.3%［4］。

1.1 心力衰竭的诱因和病因 心力衰竭往往因感染、心律失常、血容量增加、过度体力消耗或情绪激动等因素被诱发［5］。一项多中心试验研究指出，心力衰竭最常见的病因是冠状动脉粥样硬化性心脏病（33%），其次为高血压性心脏病（24%）、瓣膜性心脏病（20%）、原发性心肌病（15%）［6］。

1.2 心力衰竭的分类 中国心力衰竭诊断和治疗指南2018［7］根据心力衰竭发作时的LVEF，将心力衰竭分为HFpEF（LVEF≥50%）、射血分数降低的心力衰竭（HFrEF，LVEF＜40%）、射血分数中间值的心力衰竭（HFmrEF，LVEF在40%～49%之间）。临床上，大约50%有心力衰竭症状和体征的患者的LVEF≥50%［8］，是目前最普遍的心力衰竭形式，容易被误诊或漏诊。

2 HFpEF简介

HFpEF是一种与高发病率、高死亡率有关、具有复杂病理生理基础、有心力衰竭症状和体征、超声心动图提示无收缩功能障碍（LVEF≥50%）的异质性疾病［9］。

2.1 HFpEF的流行病学 HFpEF的患病率不仅很高，而且每年以1%的速度上升，过去的20年里，在所有的心力衰竭患者中，HFpEF的患病率从38%上升到54%［1］。HFpEF的患病率随着年龄的增长而升高，年龄＜50岁、50～70岁、＞70岁的患病率分别为15%、33%、50%［10］。随着全国人口老龄化的程度逐渐加剧和人类疾病谱的不断变迁，HFpEF的患病率还有进一步上升的趋势。在患有HFpEF的亚洲人中，2年死亡率高达26.6%［11］，HFpEF患者和HFrEF患者的近期、远期病死率接近［12］。到目前为止，还未找到能明显降低HFpEF患者死亡率和再住院率的治疗手段。因此，如何给予HFpEF患者更为有效的治疗方案一直是临床医生关注的重点。

2.2 HFpEF的发病机制 HFpEF可由左室顺应性受损（被动机制）或左室松弛改变（主动机制）引起。在左室舒张功能障碍中，压力-容积环（顺应性曲线）的舒张部分向左、向上移动，因此，测定的左室舒张末期容积（LVEDV）、左室舒张末期压力（LVEDP）增加［1］。收缩和松弛（收缩期和舒张期）之间的过渡过程与细胞内钙离子浓度降低后发生的肌动蛋白-肌球蛋白横桥分离相对应，肌动蛋白-肌球蛋白的横桥分离、ATP酶诱导的钙螯合进入肌浆网、钠离子/钙离子交换剂诱导钙离子从细胞质中释放、肌钙蛋白C释放钙离子、肌节恢复到静止长度等都是消耗能量的过程，由于心肌松弛是消耗能量的过程，它受缺血等不利因素的影响，导致舒张功能障碍［1］。

2.3 HFpEF的临床特征 目前关于HFpEF的危险因素、临床特征、干预措施及临床结局的报道较少。有研究发现，与HFrEF患者相比，HFpEF患者年龄较大，高血压和心房颤动的患病率较高，冠心病的患病率较低［1］。与原发性舒张功能障碍导致左室充盈功能受损的HFpEF（原发性HFpEF）患者不同，尽管左室射血分数由于继发于基础疾病导致舒张功能障碍而被保留，许多继发于特定心脏疾病（如瓣膜或心包疾病）的心力衰竭（继发性HFpEF）患者仍会出现心力衰竭的症状和体征。与HFrEF和继发性HFpEF患者相比，当原发性HFpEF患者被正确诊断时，他们的心血管死亡率相似或更低，似乎是一种更为温和的心力衰竭形式［13］，但与心血管危险因素相似、未被诊断为原发性HFpEF的患者相比，他们存在更高的因心力衰竭住院的风险［8］。

在以LVEF进行心力衰竭的分类时，HFrEF、HFmrEF和HFpEF患者在临床特征和住院结局上存在显著差异。日本的一项前瞻性观察性队列研究纳入19家医院的共4 056例急性失代偿性心力衰竭患者，发现与HFrEF和HFmrEF患者相比，HFpEF患者更少发生心肌梗死；与HFrEF患者相比，更多的HFpEF患者既往有高血压病史；HFrEF组的住院死亡率高于HFmrEF和HFpEF组（分别为9.2%、4.8%和5.1%，P＜0.001）［6］。

临床上，HFpEF和HFrEF往往表现出一系列相似的症状和体征，如：不同程度的呼吸困难、咳嗽、咳痰、咯血、乏力、疲倦、运动耐力减低、头晕、心慌、少尿、肾功能损害症状、水肿、颈静脉征、肺部闻及湿性啰音、心脏听诊区闻及反流性杂音、肝脏肿大［14］。在射血分数超过50%的情况下，临床医生通常通过心力衰竭的症状体征、生物标志物结果以及显示左室舒张功能障碍的影像学证据进行HFpEF诊断，然而在缺乏心脏影像学或侵入性血流动力学检查的情况下，很难与HFrEF相鉴别。在病因学、病理生理学、临床特征、临床管理和住院结局上，HFpEF与HFrEF、HFmrEF可能存在很大的差异，所以，在临床工作中，医生应及时地对HFpEF患者进行正确诊断。

2.4 HFpEF的生物标志物 2017年4月，美国心力衰竭协会（HFSA）与美国心脏病学会（ACC）、美国心脏协会（AHA）联合发布了2017 ACC/AHA/HFSA指南：心力衰竭的管理，对2013年心力衰竭指南进行了更新［15］。该指南指出：脑钠肽（BNP）和N端B型脑钠肽前体（NT-proBNP）均为利钠肽生物标志物，目前已经被广泛地用于证实心力衰竭的存在和严重程度。然而，有很多心源性和非心源性因素可以选择性引起利钠肽水平升高。心源性因素包括心力衰竭、急性冠脉综合征、心肌疾病、瓣膜性心脏病、心包疾病、心房纤颤、心肌炎、心脏手术、心脏电复律、有毒物质代谢性心肌损伤；非心源性因素包括年龄增长、贫血、肾功能衰竭、阻塞性睡眠呼吸暂停、严重肺炎、肺动脉高压、危重症、败血症、严重烧伤［15］。此外，对于那些正在使用沙库巴曲缬沙坦这种脑啡肽酶抑制剂治疗心力衰竭的患者而言，脑啡肽酶抑制剂在发挥抑制酶的水解作用时，BNP作为脑啡肽酶的底物，其水平将会升高；若医生不能正确识别引起利钠肽生物标志物水平升高的原因，将会导致严重临床后果［15］。此外，利钠肽水平低可能与肥胖有关，一旦肥胖患者发生心力衰竭，检测到的利钠肽生物标志物水平可能较实际偏低，这可能使临床医生错误地评估病情，延误诊治［15］。与利钠肽一样，肌钙蛋白水平在心力衰竭时可能升高，这提示心肌细胞发生损伤或出现坏死［15］。在急性心力衰竭时，肌钙蛋白水平升高具有预后意义，这必须在临床背景下进行阐述。除了利钠肽和肌钙蛋白之外，炎症、氧化应激、血管功能障碍、心肌和基质重塑等多种其他生物标志物也在心力衰竭中被发现，心肌纤维化、可溶性ST2受体和乳糖凝集素3的生物标志物可作为住院和死亡的预测指标，并可为心力衰竭患者提供超过利钠肽的预后价值［15］。

2.5 HFpEF的治疗 目前缺少关于HFpEF治疗策略的循证医学证据，临床上通常采用以针对原发病和诱因、减轻心脏负荷、改善心力衰竭症状、诊治合并症为主的综合性治疗手段，常选择利尿剂、醛固酮受体拮抗剂、β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB），并进行基础疾病和合并症的管理［7］。中国心力衰竭诊断和治疗指南2018指出，对LVEF≥45%，BNP升高或1年内因心力衰竭住院的HFpEF患者，可考虑使用醛固酮受体拮抗剂以降低住院风险［7］。Li等［16］在2018年发表的一篇Meta分析中，分析了包括4 147名患者的7篇研究，评估了螺内酯对HFpEF患者的作用，发现螺内酯可改善HFpEF患者的左室舒张功能，在随访期＞6个月的HFpEF患者中，应用螺内酯有明显获益，而在随访期≤6个月的患者中则没有明显获益。

由于非心血管疾病也是HFpEF患者死亡和住院的原因，中国心力衰竭诊断和治疗指南2018建议对HFpEF患者进行心血管疾病和非心血管疾病合并症的筛查及评估，并给予相应的治疗，以改善症状及预后［7］。在心力衰竭患者中，重要的合并症有高血压、肺动脉高压、贫血、睡眠呼吸暂停等。高血压是最重要和最常见的HFpEF的病因，有效控制血压可降低因心力衰竭住院率、心血管事件发生率及死亡率，降压药物推荐优选抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统的ACEI/ARB、β受体阻滞剂，存在容量负荷过重的患者首选利尿剂［7］。在大多数HFpEF的情况下，指导选择包括α-受体阻滞剂、钙通道阻滞剂在内的许多常见抗高血压药物治疗的数据有限。在对容量负荷过重的情况进行管理后持续高血压的C期HFpEF患者应采用2017 ACC/AHA/HFSA指南指导的药物治疗从而使收缩压低于130 mmHg［15］。喻江标等［17］通过对16只SD大鼠行腹主动脉缩窄术（AAC）构建HFpEF模型，将HFpEF模型组随机分为血管紧张素（1-7）［Ang（1-7）］干预组和生理盐水组（AAC组），在干预6周后，心脏标本HE染色结果显示AAC组的心肌细胞较正常对照组明显肥大，Ang（1-7）干预组的心肌细胞肥大程度较AAC组减轻；还发现AAC组的ACE2、ACE及Mas受体蛋白表达水平较对照组均明显升高（P＜0.05），Ang（1-7）干预组ACE2和Mas受体表达水平较AAC组明显升高（P＜0.05），而ACE表达水平未受影响（P＞0.05），表明ACE2和Ang（1-7）对合并高血压的HfpEF的心衰和心肌重构的严重程度有重要预测价值，ACE2-Ang（1-7）-Mas受体轴可能在抑制合并高血压的HFpEF的心肌重构中起保护作用，这对预测和治疗合并高血压的HFpEF有重要意义。肺动脉高压是HFpEF的常见合并症，目前尚无批准用于治疗继发于HFpEF的肺动脉高压的方法［18］。有国内研究证明，法舒地尔这种Rho激酶抑制剂可能是一种靶向治疗HFpEF相关性肺动脉高压患者的药物［19］。此外，他汀类药物的使用与改善HFpEF患者的临床结局有关，可降低死亡率（HR=0.73，95%C I：0.66～0.81，P＜0.001）并 减 少 全 因 住 院 率（R R=0.82，95%C I：0.76～0.89，P＜0.001），但 与HFrEF或HFmEF患者的临床结局无关［20］。目前国外研究人员正在进行针对HFpEF患者的沙库巴曲缬沙坦Ⅲ期临床试验［21］。

在非药物治疗方面，发现运动和训练，如瑜伽和特定呼吸技术能显著改善HFpEF患者的症状，使其再住院率下降［22］，目前我国医务人员在指导HFpEF患者进行相关运动和训练方面的意识比较薄弱，亟待提高。HFpEF患者往往因呼吸肌无力出现运动耐受不良，缺乏有效的治疗方法，为此，有国外研究人员通过以多种合并症和运动耐受不良为特征的HFpEF大鼠模型评估在HFpEF中的潜在膈肌改变及探索运动训练是否只有在发生明显的HFpEF后才能逆转损伤，研究发现肥胖大鼠在20周和28周时出现明显的HFpEF表型，在20周的膈肌中，HFpEF诱导向氧化应激表型和纤维肥大转变，肌肉环状指基因（MuRF）1和MuRF2的蛋白表达水平降低，并观察到线粒体和收缩功能受损；在28周时，高强度间歇训练和中度连续训练的运动训练方案都不能逆转HFpEF引起的膈肌改变，证明在8周的有氧运动训练后并不能逆转明显的HFpEF引起的膈肌改变和功能障碍，因此，是否需要替代性治疗措施来治疗HFpEF引起的运动耐受不良仍需要进一步的研究［23］。在HFpEF患者中，左室舒张功能受损引起的左心房压力升高是导致出现心力衰竭症状和结局的关键驱动因素，植入心房分流装置（IASD）可降低左心房压力，并与短期血流动力学和症状上的获益有关，植入IASD还可能与降低HFpEF的死亡率有关［24］，但是目前仍然需要进行大规模的随机对照研究来证实这种疗法的潜在益处。最近，已有国内医院完成应用可调孔径电极为心力衰竭患者创建心房分流通道的心房间分流手术［25］，我们将持续关注该患者的术后恢复情况和远期预后。

3 小结与展望

HFpEF是一种具有高发病率和死亡率的心力衰竭形式，容易被误诊和漏诊，临床上及时地对HFpEF患者进行正确诊断非常重要。HfpEF治疗主要采用以针对原发病和诱因、减轻心脏负荷、改善心力衰竭症状、诊治合并症为主的综合性治疗手段，还可结合运动和训练等非药物治疗手段。有国外研究发现，重组高密度脂蛋白可有效地逆转HFpEF小鼠的病理性心肌重构和功能性心脏异常［26］，虽然重组高密度脂蛋白治疗HFpEF仍需反复验证和临床试验，但这为HFpEF的治疗提供了新的方向。也有研究将HFpEF按照特定表型分类，可以分为舒张功能障碍、肺动脉高压、纤维化、糖尿病和肥胖、贫血或铁缺乏等多个表型，研究人员建议针对特定表型进行靶向治疗［27］，然而靶向治疗的有效性还需要进行大规模的临床试验加以证实。我们期望，随着对HFpEF研究的逐步深入，能为HFpEF患者提供一套更为有效的治疗方案，从而降低住院率、心血管事件发生率及死亡率，减少复发，改善预后。