痤疮相关易感基因多态性的研究进展

肖 斌，汤红燕，宋凡君，杨桂兰

痤疮是一种常见的、毛囊及皮脂腺的慢性炎症性疾病。痤疮好发于青春期，以粉刺、炎性丘疹、脓疱、囊肿、结节甚至瘢痕形成为临床表现。本病发病机制复杂，涉及多种因素，其发病机制主要与毛囊皮脂腺导管角化异常、雄激素作用及皮脂腺过度分泌、痤疮丙酸杆菌的作用、机体的免疫及炎症反应等有关。近年来，随着遗传学技术的发展，越来越多的研究表明基因多态性与痤疮的发病密切相关。本文就近年来遗传易感基因多态性在痤疮发病机制中的研究作一综述。

1 细胞因子基因多态性

痤疮的炎症反应中涉及很多细胞因子，这些细胞因子能够直接影响痤疮病情的严重程度。当识别受体被激活时，一个快速的级联反应被传导至角质形成细胞的细胞质，导致下游基因表达增加，这些基因编码的细胞因子包括肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素 1（interleukin-1，IL-1）、IL-8 等。Szabó等[1]和 Tasli 等[2]的研究显示痤疮和这些促炎因子多态性之间有密切联系。许多细胞因子参与痤疮的炎症反应，并直接影响着痤疮发展的严重程度。因此，近几年来不少学者对一些细胞因子的基因多态性与痤疮发病的相关性进行研究。

1.1 TNF基因

TNF基因编码的TNF-α位于主要组织相容性复合体Ⅲ（major histocompatibility complex-Ⅲ，MCH-Ⅲ）的6号染色体短臂（6p21.3）上，具有高度遗传多态性。TNF-α是各种生物过程中的关键分子，其启动子区域的单核苷酸对特异性等位基因的基因表达发挥作用，对炎症、感染性疾病和某些癌症的发病有保护作用。TNF-α-308G＞A多态性是所有人群中常见的一型，Al-Shobaili等[3]的研究显示，痤疮患者TNF-α-308G＞A多态性的基因型变异频率与对照组相比，差异具有统计学意义。痤疮患者基因型为GG纯合子和AA纯合子的频率明显高于对照组。其中，女性GG纯合子的数量明显高于男性，而男性AA纯合子和GA杂合子基因型的频率高于女性。通过分析病例组中的发病年龄、血缘关系、家族史、体重指数和痤疮严重程度，观察到其与TNF-α-308G＞A多态性相关的基因型变异频率无统计学意义，表明TNF-α-308G＞A多态性基因变异可能是痤疮发病的易感因素，而与其严重程度无明显关系。同时，痤疮患者的A等位基因的频率分布较高。由此推测，TNF-α-308G＞A中等位基因A的高频率分布导致该基因的转录活性增强，基因的高转录活性又影响TNF-α的转录活性，进一步影响了痤疮炎症反应的严重程度，一项Meta分析也得出类似结果[4]。Szabó等[5]研究发现，TNF-α-857T等位基因是痤疮保护因子，而TNF-α-308A等位基因是女性痤疮风险因子，TNF-α-238G＞A 多态性、TNF-α-1031X＞Y 多态性、TNF-α-863X＞Y多态性与痤疮可能无相关性。

Aisha等[6]对巴基斯坦人群的研究显示，痤疮患者中的 TNF-α-308G＞A 和 TNF-α-238G＞A 单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms，SNPs）比在对照组中显著增高。病例组与对照组相比，G和A 等位基因在 TNF-α-308G＞A 和 TNF-α-238G＞A 基因型之间存在显著差异。这表明TNF-α-308G＞A和TNF-α-238G＞ASNPs可能促进痤疮的发病。此外，重度痤疮患者在-308和-238处的突变型TNF基因频率较轻中度痤疮患者增加，表明痤疮的严重程度与TNF基因型之间有显著相关性。

TNF-α的活性主要由肿瘤坏死因子受体2（tumor necrosis factor receptor-2，TNFR-2）介导。有研究发现，通过M196R变异体诱导TNFR-2产生的任何结构和功能方面的微小变化均会对TNF-α的活性产生影响。Tian等[7]分析了TNFR-2 M196R基因多态性发现，寻常性痤疮患者比正常人的等位基因M196R的频率分布明显升高，因此认为TNFR-2 M196R基因型可能是痤疮发病的高风险因素。

1.2 IL基因

IL-1α是已知与痤疮的发病相关的炎性细胞因子。有结果显示，痤疮丙酸杆菌诱导单核细胞产生IL-1α。体外研究表明，IL-1诱导人毛囊皮脂腺导管过度角化。若其调节、产生功能被干扰时将会增加炎症发生的风险。Szabó等[1]研究发现IL-1α+4845(G＞T)基因单核苷酸多态位点的T等位基因与痤疮发病呈正相关，即痤疮患者携带T/T纯合子基因型的百分比与其个体皮损炎症反应的严重程度呈正相关。Sobjanek等[8]通过分析基因启动子区IL-1α-889C＞T和IL-8-251T＞A的基因多态性发现，痤疮患者IL-1α基因TT基因型频率高于对照组（10.4% vs.3.0%；P=0.033）。TT基因型与IL-1α的发病风险增加有关[比值比（odds ratios），OR=3.77，P=0.044]。IL-8基因型和等位基因频率在痤疮患者和对照组之间差异无统计学意义（P＞0.05）。因此推测IL-1α-889C＞ T多态性可能参与了波兰人群的痤疮发病机制。而另一项研究显示IL-8水平的升高和IL-8-251T＞A多态性可能与研究人群中的寻常性痤疮相关，研究数据显示痤疮患者的IL-8水平与健康对照组相比，差异具有统计学意义（P＜ 0.0001）；痤疮患者 IL-8-251T＞A（rs4073）多态性显著高于对照组（P=0.013）；痤疮患者和对照组的T和A等位基因差异有统计学意义[OR=1.6，95%可信区间（con fidence intervals，CI）=1.16～2.19，P=0.003]；Logistic回归分析显示IL-8水平升高、IL-8-251T＞A多态性与痤疮显著相关[9]。

Al Robaee等[10]研究发现，寻常性痤疮患者与对照组相比，IL-4（-590T/C）多态性基因型频率差异无统计学意义，而IL-4R（Q551R A/G）基因型差异则有统计学意义。痤疮患者中突变基因型IL-4R GG和等位基因IL-4R G的频率明显高于对照组。此外，痤疮患者的IL-4R GG与IL-4 CC、CT或TT的联合基因型频率较高，但与疾病严重程度或治疗反应相关的亚组比较，差异无统计学意义，因此作者认为IL-4R（Q551R A/G）基因多态性与寻常性痤疮易感性之间具有显著相关性。

Younis等[11]的一项病例对照研究调查了巴基斯坦人群中IL-6-572 G/C和IL-1α-889 C/T基因多态性与痤疮的相关性。与对照组相比，IL-6-572C和IL-1α-889T等位基因在病例组中显著增高，两者差异有统计学意义（P＜0.0001）。IL-6-572G/C 和 IL-1α-889C/T变异等位基因单倍体在痤疮患者中表现出显著增高的患病率；其中G-T（P=0.0014），C-C（P＜0.0001）和C-T（P＜0.0001）。在研究人群中，IL-1α-889C/T多态性也与痤疮显著相关；该研究结果表明IL-6-572C和IL-1α-889T等位基因可能促进巴基斯坦人群中痤疮的发病。另外，还有学者发现IL-10、IL-1受体拮抗剂(IL-1Ra)与痤疮发病率有明显相关性，在痤疮皮损和血清中二者均明显升高，因此推测编码这2种细胞因子的基因可能与痤疮发病密切相关。

1.3 抵抗素基因（resistin gene，RETN）

人类抵抗素相对分子质量为125 000 KDa，由108个氨基酸残基组成。在外周血中RETN通过其序列中第26位半胱氨酸进行二硫键连接形成同型二聚体，主要在外周血的单核细胞中表达，在巨噬细胞分化过程中其表达量增加[12]。抵抗素通过激活核转录因子 -κB（nuclear factor-kappa B，NF-κB）和 c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）信号通路诱导IL-1、IL-6、TLR-2和TNF-α基因，从而促进炎症发生。抵抗素基因启动子和内含子区的多态性影响其表达水平。Younis等[13]探讨了RETN多态性（RETN+299G＞A 和-420C＞G）与寻常性痤疮发病的关系。结果发现在女性中，痤疮患者SNPs的变异等位基因频率对照组高，差异有统计学意义，而在男性中频率分布无显著差异。痤疮患者中含有变异等位基因的单倍体比在对照组中更为常见。同时对痤疮患者的血脂水平进行检测，并将其与RETN基因型相关联分析，结果发现RETN SNPs与痤疮类型无相关性，而RETN变异基因型的高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C） 水平显著降低。研究结果表明，RETN多态性可能会增加抵抗素的表达，从而增加痤疮的发病风险；并且推测RETN将会成为痤疮治疗中极为有吸引力的靶点。Hussain等[14]在文献中首次证明了RETN-420 C/G功能多态性与家族性寻常性痤疮的显著相关性。其研究发现，痤疮患者中RETN-420处的次要等位基因G比对照组更为普遍（P=0.002）；RETN-420 C/G多态性与寻常性痤疮严重程度显著相关（P=0.0097）；传递不平衡分析结果显示RETN-420 C/G多态性与寻常性痤疮有显著相关性（P＜0.001）。

1.4 胰岛素样生长因子-1 (insulin-like growth factor-1，IGF-1)基因

IGF-1是一种活性蛋白多肽物质，其基因位于12q23.2，编码胰岛素样生长因子-1。有研究认为IGF-1与痤疮的发生、发展相关。血浆中IGF-1的浓度在青春期显著上升。痤疮患者中血浆IGF-1的浓度与硫酸脱氢表雄酮和双氢睾酮的浓度、痤疮皮损数量以及皮肤的皮脂分泌率有明显相关性[15]。Tasli 等[16]的一项对土耳其人群的研究显示，基因型IGF-1（CA）19基因的频率在对照组和痤疮患者之间差异有统计学意义（P=0.0002）。其认为IGF-1（CA）基因型与痤疮严重程度具有显著相关性，而与性别无相关性。Rahaman等[17]发现痤疮患者血浆IGF-1水平显著高于对照组。具有192个碱基对（base pair，bp）等位基因纯合子的个体患痤疮的风险为非192-bp等位基因纯合子个体的4.29倍，并且具有更高水平的IGF-1。192-bp等位基因纯合的个体具有较高痤疮严重程度的风险为非192-bp等位基因纯合子个体的3.08倍。其研究表明血浆IGF-1水平与痤疮严重程度呈正相关，192/192纯合子患痤疮的风险及痤疮的严重程度较高。然而，IGF-1与痤疮发生发展的具体机制目前尚未阐明。

2 核转录因子FoxO1和过氧化物酶体增殖物激活受体-γ基因多态性

核转录因子FoxO1可以抑制雄激素受体（androgen receptor，AR）、细胞增殖的关键基因、脂质和炎性细胞因子。去磷酸化的FoxO1可从细胞核转移到细胞质，高糖高脂饮食习惯可刺激FoxO1从细胞核释放入细胞质，激活IGF-1/磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）/ 蛋白激酶B（Akt/Protein Kinase B）通路。通过这一通路，使FoxO1的磷酸化水平增加，减少FoxO1的释放，从而抑制AR转录、雄激素依赖的细胞增殖、皮脂腺脂质及Toll样受体2细胞因子的生成[18,19]。莱伦氏综合征患者缺乏IGF-1，患者虽然有正常功能的AR但无痤疮或多毛症的表现[20]。在这类患者的细胞核中检测到较高浓度的FoxO蛋白，一旦进行IGF-1超量治疗，患者就会出现痤疮和多毛症的症状[21]，说明IGF-1/PI3K/Akt信号通路被激活使FoxO1不能产生抑制AR转录的作用。在痤疮的发病过程中，AR的活性由雄激素、胰岛素、IGF和FoxO决定。高糖饮食和牛乳蛋白可增加胰岛素信号转导，从而增强AR的活性。这或许能够解释饮食习惯在痤疮发病中的作用[22]，高糖高脂饮食更易出现痤疮及其病情加重。近年对前列腺癌细胞的研究表明，双氢睾酮通过激活mTORC2/Akt/FoxO1的通路，从而促进细胞生长[23]，提示在痤疮病程中雄激素可能通过类似途径促进皮脂腺细胞的生长，从而增加皮脂腺的分泌。

PPAR（peroxisome proliferator activated receptor）是配体激活的核转录因子，有 PPAR-α、PPAR-β和PPAR-γ 3种亚型。PPAR-γ参与多种细胞功能的调控，如调节葡萄糖和脂质代谢、细胞分化、炎症反应、器官纤维化和硬化等[24]。Amr 等[25]分析了PPAR-γ基因的Pro12Ala多态性与寻常性痤疮患者中较低的痤疮分级系统评分之间的相关性，结果显示痤疮患者和对照组之间基因型分布差异具有统计学意义（P=0.001），对照组（51%）Pro/Ala基因型发生率高于痤疮组（28%）。疾病严重程度和基因型分布之间具有显著相关性（P＜0.001），表明Pro/Ala基因型在重度痤疮患者中较少发生。Ala等位基因可能减轻痤疮的病情严重程度，可能是阻止痤疮病情进展的保护因素。

3 结语

痤疮是一种由多因素、多基因表达异常共同导致的疾病，遗传和环境在其发病过程中均起着重要作用。目前，痤疮发病机制中的遗传易感性只有少数的几个基因被研究，并且受到病例来源、环境因素和种族差异等影响。随着对痤疮遗传易感基因多态性的研究进一步深入，将会进一步提高对痤疮这一常见皮肤病发病机制的认识，为痤疮临床早期诊断、个体化治疗及预防提供理论和实践指导。