新药乐伐替尼用于治疗肝癌患者的药学监护一例

于 玲，侯继秋，王冬雪，柴 劲

0 引言

乐伐替尼(Lenvatinib)是一种口服的多靶点酪氨酸激酶受体抑制剂,美国FDA批准用于治疗放射性碘难治性分化型甲状腺癌，与依维莫司联合治疗晚期肾细胞癌，以及不可切除或局部处理的晚期肝细胞癌。但目前该药在中国还在审批阶段，因此，对该药的使用尚缺乏临床经验，本文通过对1例晚期肝癌患者应用乐伐替尼进行全方位的药学监护，积累了一些临床实践和药学服务经验，希望为临床未来使用该药提供参考。

1 病例资料

患者，男，58岁，因“间断性左下腹痛4 d”于2018年9月7日入院，入院前间断发热数次，最高体温38.6 ℃，无恶心、呕吐，无皮肤巩膜黄染，自行服用抗炎、退热等药物后症状缓解不明显。入院后辅助检查：丙氨酸氨基转移酶64 U/L，天冬氨酸氨基转移酶88 U/L，白细胞比值1.0，总胆红素43.99 μmol/L，直接胆红素15.28 μmol/L，间接胆红素28.71 μmol/L，碱性磷酸酶217 U/L，γ-谷氨酰转肽酶276.0 U/L。免疫常规：乙肝病毒表面抗原(auto)6 115.070 IU/ml，乙肝病毒e抗原阳性(+)，乙肝病毒核心抗体IgG 6.390。全腹CT平扫+增强：肝硬化、腹水、肝多发恶性占位性病变。入院初步诊断为：慢性乙型肝炎，肝硬化，肝恶性肿瘤。

入院后给予还原型谷胱甘肽注射剂1.2 g qd ivgtt，复方二氯醋酸二异丙氨80 mg bid ivgtt，注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸1 g qd ivgtt保肝，康莱特10 g qd ivgtt，9月7-13日莫西沙星氯化钠注射液0.4 g qd ivgtt，后改为口服莫西沙星片序贯治疗3 d。入院第10天，夜间再次出现低热，体温38.1 ℃，予物理降温，无恶心、呕吐。血常规提示白细胞正常，无抗菌药物应用指征，遂停用莫西沙星片。入院第13天，患者自诉再次发热，最高体温38.0 ℃，给予物理降温后体温降至正常。入院第6天，患者因病变多发且较大，无法进行手术治疗，医生建议先予以保守治疗，待病变部位缩小后再寻外科手段治疗。患者当日自行购买乐伐替尼24 mg qd口服。入院第9天患者自述反酸、胃疼，给予泮托拉唑注射剂42.3 mg bid ivgtt，17 d后给予艾司奥美拉唑肠溶片联合L-谷氨酰胺呱仑酸钠颗粒(商品名：麦滋林)口服序贯治疗。入院第13天测量血压偏高，给予美托洛尔缓释片47.5 mg qd口服。

入院23 d，患者精神状态良好，未诉特殊不适，患者及家属要求出院，予以办理。

2 对乐伐替尼使用过程的全方位药学监护

2.1 对肝癌患者剂量方案的调整 目前，乐伐替尼有2种规格，分别是4 mg*1粒和10 mg*1粒，不同种类的肿瘤按照说明书需使用不同剂量。患者口服的乐伐替尼源自孟加拉国，其英文版说明书上用法用量推荐为甲状腺癌每次24 mg口服，1次/d，若用于肾细胞癌则18 mg乐伐替尼+5 mg依维莫司，有严重肾或肝受损患者，剂量为14 mg，1次/d。未见用于肝癌的推荐剂量。在查房中发现，该患者自行服用每次6片(4 mg/片，24 mg)，药师查阅美国FDA批准的乐伐替尼说明书[1]，发现乐伐替尼用于治疗肝癌的剂量与体重相关，体重>60 kg，12 mg(相当于14.8 mg甲磺酸盐)，口服，1次/d；体重<60 kg，8 mg(相当于9.8 mg甲磺酸盐)，口服，1次/d。该患者体重72 kg，建议其服用12 mg(3片)，1次/d，患者遵药师意见减量服用。

2.2 对服药时间的分析及指导 乐伐替尼甲磺酸盐是胃溶胶囊，服药时间为空腹或随餐口服，1次/d，固定时间服用。乐伐替尼的半衰期平均为28 h，服药后1～4 h达到血药峰值[2]，与食物同服不影响血药浓度，但会延迟乐伐替尼的吸收，血药达峰时间从2 h延迟到4 h[3]。该患者为早饭后服用，药师得知后指导其在正确的时间服用，而且最好每天固定同一时间服用，建议早餐前服用乐伐替尼。该患者同时服用抗乙肝病毒药物恩替卡韦，因恩替卡韦需饭前或饭后2 h服用，因此药师建议其睡前服用恩替卡韦分散片，早晚分开，在提高药物疗效的同时也提高了患者的用药依从性。患者接受，自述按时服药，未再漏服。

2.3 对不良反应的监测及处置 乐伐替尼常见的不良反应包括：高血压、心功能不全、动脉血栓栓塞、肝毒性、蛋白尿、肾衰和肾受损、胃肠道出血、穿孔、QT间期延长、低钙血症、腹泻、乏力、食欲减退、肌肉疼痛、口腔炎、头痛、呕吐等[4-7]。在肝癌治疗中高血压的发生率高达76%，但机制仍不清楚，出现高血压的中位时间为16 d[8]，服药期间需常规监测血压变化，并限盐，戒烟酒。患者在院使用乐伐替尼过程中，药师对其进行血压监测；患者服用乐伐替尼第13天血压150/110 mmHg，给予美托洛尔缓释片47.5 mg qd口服，血压平稳下降。

服药期间需同时谨防胃出血的发生，一旦出现反酸、烧心、胃疼，需给予泮托拉唑等质子泵抑制剂进行抑酸治疗。患者入院第9天出现胃部不适，进食差，给予泮托拉唑注射剂42.3 mg bid ivgtt，根据《老年人质子泵抑制剂合理应用专家共识》[9]及《湖南省质子泵抑制剂的临床应用指导原则》[10]，能经口进食即需停用注射剂，如需要改为口服制剂序贯治疗。患者入院第17天能够正常进食，遂建议停用泮托拉唑注射剂，改为艾司奥美拉唑肠溶片联合麦滋林口服序贯治疗，医师予以采纳。

乐伐替尼其他不良反应发生率也较高，乏力发生率为54%，血小板减少发生率为52%，蛋白尿发生率为54%[11]。因此，在应用乐伐替尼初期，建议医生每周检查1次血常规、尿常规，血小板未见减少，尿常规结果未见蛋白。患者出现轻度乏力，药师嘱其注意睡眠，均衡饮食，保持良好的心情。轻中度乏力无需调整剂量，重度乏力需减量或停药，由较低剂量重启治疗。

患者入院第13天，再次出现发热，体温38.0 ℃，血常规、C反应蛋白、降钙素原均未见异常，因患者为肝癌患者，且已多次出现发热，考虑系肝癌所致的肿瘤性发热可能性大[12]，但是否因服用乐伐替尼引起发热仍未能完全排除。因病情需要，患者无法停用乐伐替尼，且患者虽低热但一般状态良好，此种情况下，药师建议可继续口服乐伐替尼，先予以物理降温后密切观察，患者经物理降温后体温恢复正常，未再出现发热。

患者在服用乐伐替尼第2天发生轻度腹泻(3次/d)，药师建议应用蒙脱石散1袋，tid，用50 ml温水冲服。服用蒙脱石散后腹泻症状消失。

在药学监护过程中，未出现其他不良反应。

2.4 对药物相互作用的监护 乐伐替尼的血浆蛋白结合率为98%～99%，主要通过肝CYP3A代谢，是CYP3A诱导剂。药师在查阅文献时发现，CYP3A4强抑制剂(如酮康唑)可使本品的AUC和Cmax均增加，CYP3A4强诱导剂(如利福平)可减少本品的AUC和Cmax，所以应避免与CYP3A4强抑制剂和CYP3A4强诱导剂合用[13]。与奥美拉唑等抑酸药，或BCRP、P-gp和CYP3A抑制剂，或P-gp和CYP3A诱导剂同服，不影响乐伐替尼的血药浓度。但对于肝功能不全的患者，依照Shumaker等[14]的研究结果，需要根据不同的肝损伤程度进行剂量调整。药师综合评估了患者正在使用的还原型谷胱甘肽、复方二氯醋酸二异丙胺丁二磺酸腺苷蛋氨酸、莫西沙星、泮托拉唑以及康莱特，均未见与乐伐替尼存在相互作用。

3 讨论

肝癌是导致癌症相关死亡的第二大原因，全球每年约有75万人死于肝癌。中国是肝癌发生大国，我国肝癌死亡率在各种癌症死亡率中居第3位[15]。目前，对于早期肝癌，手术是治疗的第一选择，但只有10%～30%的患者能接受根治性手术，大多数患者已经无法接受手术切除、肝脏移植、肿瘤消融等治疗方法。对于肝癌晚期患者，目前口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂-索拉非尼是唯一的标准治疗[16]。与索拉非尼相比，乐伐替尼在晚期肝细胞癌中表现出较好的临床效果[17]。

乐伐替尼是由日本Eisai(卫材)公司研发，并由美国FDA于2015年2月13日批准上市的选择性抑制VEGFR-1，2，3、FGFR-1，2，3，4、PDGFR、RET和KIT的多靶点抑制剂。2017年11月3日，卫材公司向CFDA提交了甲磺酸仑伐替尼胶囊治疗肝细胞癌的上市申请(JXHS1700042)，同年12月18日，该药获得了我国药监局的优先审批评审资格，可能会以更快的速度获得审批。但国内对于乐伐替尼的了解有限，对于该药使用过程中的药学监护更是没有经验可以借鉴，希望本文的药学监护经验可以为临床和药学同仁提供参考。

剂量推荐是乐伐替尼药学监护的重点之一。部分英文说明书没有对于肝癌患者的推荐剂量，美国FDA原版说明书中，对于肝癌患者的推荐剂量是依据体重是否大于60 kg分别给药，即体重>60 kg，每日12 mg；体重<60 kg，每日8 mg。Okita等[18]在对乐伐替尼的Ⅰ期临床研究发现，乐伐替尼对Child-Pugh分级A(CP-A)患者的最大耐受剂量是12 mg，对Child-Pugh分级B级(CP-B)患者的最大耐受剂量是8 mg。且乐伐替尼相关的毒性与剂量相关，肝功能差的患者药物毒性更明显。经评估，该患者Child-Pugh分级为A级(6分)，因此，结合患者体重因素，临床药师给予每日12 mg的剂量推荐是合理的。

乐伐替尼有诸多不良反应，且发生率均很高，如高血压发生率为76%，乏力发生率为54%，血小板减少发生率为52%，蛋白尿发生率为54%等[4]。还可能发生肾衰、胃肠道出血、动脉血栓栓塞事件、肾病综合征、严重出血等严重不良反应，因此，药师在患者用药期间应密切关注相关指标，一旦发生，及时处置，若出现如动脉血栓栓塞等严重不良反应，需永久停用乐伐替尼。

正确认识药物相互作用并给予用药教育也是提高乐伐替尼疗效、避免不良反应发生的重要手段，药师在药学监护中，需密切关注CYP3A诱导剂及抑制剂与乐伐替尼潜在的相互作用。

总之，乐伐替尼等尚未在中国上市的药品在使用中存在诸多问题，需要临床药师和医师共同协作，发挥临床药师的药学优势，在查阅国内外文献资料的基础上，有理有据优化调整患者用药方案，以保障这一类药品的应用安全。