Galectin-3和E-cadherin在肿瘤中的研究进展*

2019-02-12

山东第一医科大学(山东省医学科学院)学报 2019年7期

1.山东第一医科大学(山东省医学科学院)，山东泰安 271016； 2. 聊城市人民医院，山东聊城 252000

Galectin-3可促进肿瘤的发生发展，而E钙粘蛋白(E-cadherin)普遍认为是抑癌因子，与肿瘤进展呈负相关。本文旨在分析Galectin-3和E-cadherin在肿瘤，尤其是生殖系统肿瘤中的表达，探讨二者在肿瘤发生发展中的意义及相互作用。

1 简介

Galectin-3是半乳糖凝集素家族中的一员，广泛存在于细胞核、细胞质以及细胞外基质(ECM)中，与β-半乳糖苷具有高度亲和力是其突出特征[1]，可识别糖蛋白和糖脂的特异性低聚糖结构，参与细胞生长、黏附、新生血管形成等多种生理和病理过程，在肿瘤发生、发展及转移中发挥重要作用。研究表明Galectin-3在结直肠癌、胃癌、胰腺癌、甲状腺癌及肺癌等肿瘤组织中高表达，与生存率低、肿瘤复发、化疗反应差相关，有望成为有价值的诊断标记物和治疗靶点。

E-cadherin属于“经典”或I型钙粘蛋白亚家族，是一种钙依赖性跨膜糖蛋白，由胞外结构域(5个钙黏蛋白重复结构，EC1～EC5)、跨膜结构域及胞内结构域组成，其胞内结构域包含 1个高磷酸化区域，可与β-catenin结合，影响E-cadherin的主要功能[2]。越来越多的研究表明E-cadherin是一种抑癌因子，抑制其表达会促进肿瘤细胞的迁移、侵袭及转移，E-cadherin在生殖系统某些疾病和肿瘤呈低表达状态。

Galectin-3的表达可促进肿瘤的发生和发展，而E-cadherin是抑癌因子，那么Galectin-3与E-cadherin之间是否存在某种联系呢？

2 Galectin-3与E-cadherin在肿瘤发生发展中的作用以及相互作用

上皮细胞间质转化即EMT，是指上皮细胞失去上皮表型后转化为具有间质表型细胞的过程，发生EMT的上皮细胞失去了细胞极性和与基底膜的连接等上皮表型，获得离开上皮组织侵入周围组织或向更远处转移的能力。EMT不仅是胚胎发育、组织修复的重要的机制，而且是上皮细胞来源的恶性肿瘤细胞获得迁移和侵袭能力的重要生物学过程。

上皮细胞通过各种细胞粘附分子如Claudins和E-cadherin结合在一起形成极化片[3]。在该细胞层下面，基膜将上皮细胞锚定到基质表面，并通过中间丝和半桥粒之间的连接维持顶端-基底极性，维持上皮细胞表型的关键是基底膜和相邻细胞间的粘附[3]。在EMT过程中，上皮细胞失去了上皮的特性，获得相反的侵袭性和迁移的间充质表型，细胞间黏附减少，上皮细胞蛋白也减少，其中最主要的就是 E-cadherind表达的减少或消失。

E/N-cadherin是钙粘蛋白家族里研究最多的粘附分子，是EMT过程中的主要标志物。其中E-cadherin是经典的原型成员，主要作用是维持上皮细胞的极性和完整性，抑制肿瘤细胞的转移。E-cadherin在细胞上主要以E-cadherin/β-cadherin复合体的形式存在，这种复合体在稳定细胞结构、细胞间连接及粘附方面发挥重要作用。E-cadherin下调可使E-cadherin/β-cadherin复合物减少，导致有更多的β-cadherin聚积在细胞浆中，进而激活Wnt/β-cadherin信号通路。而Galectin-3是β-cadherin的配体，在Wnt信号通路激活的情况下，Galectin-3可促进β-cadherin入核，诱导下游基因的表达。据文献报道，Wnt/β-cadherin信号通路活化后可上调ZEB1的表达，而ZEB1连接E-cadherin基因启动子，抑制E-cadherin的表达，促进肿瘤EMT。

E-cadherin和Galectin-3之间除了受Wnt/β-cadherin信号通路的调节，表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR)也可以影响两者之间的表达。EGFR是ErbB家族成员之一，是一种重要的跨膜受体，具有酪氨酸激酶活性。EGFR被配体激活后启动胞内的信号传导途径，指导细胞的迁移、黏附、增殖、分化及凋亡等生理病理活动，与肿瘤的形成和恶化有密切关系。Galectin-3可使EGFR定位在细胞膜上，在细胞表面与EGFR交联形成晶格，提高EGFR的活化潜能。而EGFR激活后可调节E-cadherin，影响细胞与细胞间黏着斑的形成[4-5]。另外，在肿瘤细胞中，活化的EGFR可以下调Caveolin-1的功能，导致β-cadheri下调，从而增加Galectin-3的转录，促进肿瘤侵袭。

王世超等[6]研究证实Galectin-3和E-cadherin在胃癌组织中的表达呈显著负相关，从而验证了E-cadherin和Galectin-3两者在肿瘤发生及发展中的作用。

3 Galectin-3在肿瘤中的研究

胃癌组织中肿瘤原发灶、阳性淋巴结、腹膜转移灶中Galectin-3 mRAN表达较癌旁组织明显增高；大多数胃腺癌(包括肠型和弥散表型)组织中Galectin-3表达升高，正常胃组织中无表达或低表达[7]；Galectin-3在甲状腺癌中呈高度和弥漫性表达，包括乳头状、滤泡状、髓样和未分化癌，而在良性条件下低表达[8-9]；Htwe等[10]对乳头状甲状腺癌研究发现：与中央部分滞后细胞相比，Galectin-3在肿瘤边缘部分明显高表达，与肿瘤进展相关。

Galectin-3在子宫内膜癌的研究结论与上述结论一致。Brustmann[11]研究表明Galectin-3随子宫内膜病情加重表达逐渐增加，Galectin-3的表达强度依次为：正常子宫内膜<单纯性增生<无异型性复杂性增生<不典型增生<腺癌(P<0.0001)。而Punt S[12]在子宫颈癌中的研究结论与此完全相反。Galectin-3在子宫颈癌组织中高表达与肿瘤生长呈负相关，而弱表达可能与肿瘤生长正相关；Lee JW[13]同样证实：宫颈癌组织中Galectin-3表达显著下调，其表达与宫颈癌进展呈负相关，Galectin-3在宫颈癌及宫颈病变中的表达强度依次为低级鳞状上皮内瘤变(LSIL)>高级鳞状上皮内瘤变(HSIL)>侵袭性鳞状细胞癌(ISCC)(P<0.001)，而且随组织学分级逐渐下降。Galectin-3在宫颈癌中表现出极大的差异，其作用机制值得进一步探讨。

4 E-cadherin在肿瘤中的研究

研究报道乳腺癌患者中E-cadherin表达的丧失与肿瘤侵袭和转移相关[14]，其功能的抑制足以诱导肿瘤细胞的解离和侵入；E-cadherin低表达是乳腺浸润性小叶癌的主要特征。江海[15]在食管癌组织中的研究与此相同。胡凌佼[16]发现E-cadherin阳性表达率在正常组织、癌旁组织及胃癌组织依次递减。也有研究已经确定E-cadherin的表达丧失和结肠癌侵袭性是相关的[17]；有关结直肠癌的研究也表明E-cadherin在肿瘤组织中的表达低于癌旁组织，与肿瘤转移及侵袭有关[18]。

Yong Cheng[19]研究证实，E-cadherin表达与宫颈鳞癌组织分化呈负相关；宫颈上皮内病变组织中E-cadherin的表达随病变严重程度的增加而下降。在子宫内膜癌组织中E-cadherin呈弱表达或阴性，而且与肿瘤细胞的分化程度相关。韩新海[20]研究也证实E-cadherin在子宫内膜癌中表达比正常子宫内膜组织和子宫内膜上皮内病变明显降低，而且其表达与组织学分级、FIGO分期有关。因此，E-cadherin表达下调与肿瘤的侵袭性特征有关，如分化丧失、侵袭和转移[21-22]。