阿卡波糖心血管获益机制及安全性的研究进展

刘思绪，于胜钦，张曙影，

阿卡波糖是一种α-葡萄糖苷酶抑制剂（α-glucosidase inhibitora，AGIs），主要用于治疗2型糖尿病。在我国、日本及其他亚洲国家，阿卡波糖常作为一线药物而广泛用于治疗初诊2型糖尿病患者，同时该药是首个获得批准的可以于25个国家应用的治疗糖耐量异常（impaired glucose tolerance，IGT）的口服降糖药物，其可选择性抑制小肠刷状缘葡萄糖苷酶活性、延缓碳水化合物的吸收，进而降低餐后血糖［1］。

研究表明，糖尿病是心血管疾病的独立危险因素，可导致心血管疾病发生风险及全因死亡风险升高［2-4］；心血管疾病是导致2型糖尿病患者死亡的主要原因，据统计，40%～50%的2型糖尿病患者死亡是由心血管疾病所致［5］。近年研究表明，伴有空腹血糖受损（impaired fasting glucose，IFG）及IGT的非糖尿病心血管疾病患者全因死亡率明显升高［6-7］，因此阿卡波糖是否可以降低IGT患者长期心血管事件发生风险成为临床研究热点之一。本文主要综述了阿卡波糖的心血管获益机制及安全性，现报道如下。

1 阿卡波糖的心血管获益机制

1.1 对胰岛素的影响 AGIs既不直接影响胰岛素分泌，也不影响靶组织胰岛素敏感性，但MENEILLY等［8］研究认为，阿卡波糖可有效改善老年2型糖尿病患者胰岛素敏感性，其机制可能与阿卡波糖通过降低餐后血糖、减轻高糖毒性作用而改善β细胞功能有关。此外，阿卡波糖还可减少IGT及2型糖尿病患者胰岛素原生成［9-10］，改善糖耐量正常的肥胖高血压患者胰岛素抵抗［11］。

1.2 对代谢综合征组分的影响

1.2.1 体质量 STOP-NIDDM（the Stop Non-insulin Dependent Diabetes Mellitus）随机研究结果显示，接受安慰剂治疗的2型糖尿病患者平均体质量增加0.3 kg，而接受阿卡波糖治疗的2型糖尿病患者平均体质量则从87.6 kg降低至87.1 kg［12］，且体质量减轻并不能通过饮食习惯改变或吸收不良解释，因此阿卡波糖降低2型糖尿病患者体质量的作用机制可能与其调节肠促胰岛素激素释放有关［13-14］。2017年在第53届欧洲糖尿病研究协会（European Association for the Study of Diabetes，EASD）年会上发布的ACE（the Acarbose Cardiovascular Evaluation）研究共纳入我国176家医院6 522例冠心病伴IGT患者并随机接受阿卡波糖50 mg/次、3次/d治疗或安慰剂治疗，结果显示接受阿卡波糖治疗1年者体质量较接受安慰剂治疗1年者平均降低0.9 kg（70.8 kg比69.9 kg）［15］。

1.2.2 血压 ROSENBAUM等［16］进行的一项随机、双盲研究结果显示，2型糖尿病患者经阿卡波糖（100～300 mg/d）治疗22周后血糖得到很好的控制，与接受安慰剂治疗者相比昼夜收缩压、舒张压及平均血压均降低。STOP-NIDDM研究结果显示，阿卡波糖可使IGT新诊断高血压发生率降低34%［17］；一项纳入7项研究的Meta分析结果显示，采用阿卡波糖治疗的2型糖尿病患者收缩压降低2.7 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）［18］。ACE研究结果显示，冠心病伴IGT患者采用阿卡波糖（50 mg/次、3次/d）治疗1年后收缩压（130.3 mm Hg比130.4 mm Hg）及舒张压（78.2 mm Hg比78.5 mm Hg）与接受安慰剂治疗者相比并无明显差异［15］，但经总体最小二乘法（least square method，LSM）校正影响因素后发现，采用阿卡波糖治疗者收缩压、舒张压分别较接受安慰剂治疗者降低0.27 mm Hg、0.32 mm Hg，提示阿卡波糖对冠心病伴IGT患者有一定降压作用，但其具体作用机制仍有待进一步研究［15］。

1.2.3 血脂 HANEFELD 等［19］、LEONHARDT等［20］研究均表明，阿卡波糖主要影响高脂血症患者空腹及餐后三酰甘油，并可使空腹及餐后三酰甘油降低约15%；INOUE等［21］研究表明，阿卡波糖可减轻IGT患者低密度脂蛋白所致动脉粥样硬化效应。ACE研究结果显示，冠心病伴IGT患者采用阿卡波糖（50 mg/次、3次/d）治疗1年后平均三酰甘油水平为1.49 mmol/L，与接受安慰剂治疗者相比降低0.13 mmol/L，而经总体LSM校正影响因素后，采用阿卡波糖治疗者三酰甘油、低密度脂蛋白分别较接受安慰剂治疗者降低0.09 mmol/L、0.03 mmol/L，证实阿卡波糖对冠心病伴IGT患者血脂具有一定调节作用［15］。

1.3 抗炎作用及下调血小板活性 RUDOFSKY等［22］研究认为，阿卡波糖可通过降低2型糖尿病患者餐后血糖波动幅度（postprandial glucose excursion，PPGE）而降低核因子κB（NF-κB）活性并影响其核定位过程，进而发挥抗炎作用；一项针对中国IGT患者的研究发现，阿卡波糖治疗24周后患者血清C反应蛋白水平与接受安慰剂治疗者相比明显降低［23］。AIIDA研究（Type 2 Diabetes on Atherosclerosis Risk Study）结果显示，早期2型糖尿病患者经阿卡波糖治疗20周后餐后4 h白细胞计数波动幅度（7.5×109/L比7.0×109/L）、淋巴细胞计数波动幅度（2.29×109/L比2.14×109/L）与接受安慰剂者相比有所降低［24］。因此，阿卡波糖可能通过多个途径、多个作用靶点减轻炎性反应、免疫反应，进而发挥抗炎作用。

研究表明，2型糖尿病患者血小板活化明显并处于促血栓形成状态［25］，阿卡波糖可下调IGT大鼠血小板活性［26］，有利于改善血小板功能［27］。此外，阿卡波糖还可降低2型糖尿病患者纤维蛋白原水平［28］、减少凝血酶原片段［29］，从而下调血小板活性并发挥一定血管保护作用，但其具体作用机制仍需进一步研究。

1.4 减轻氧化应激反应 血糖波动可导致活性氧（reactive oxygen species，ROS）及超氧化物形成，继而引发氧化应激反应［30］。糖尿病患者血糖随血浆超氧化物阴离子水平升高而升高［31］并造成氧化损伤，进而导致血管内皮功能障碍、血流介导的血管扩张（flow-mediated vascular dilation，FMVD）、微血管及大血管并发症等。LI等［32］研究结果显示，采用阿卡波糖联合人预混胰岛素（30/70）治疗的2型糖尿病患者与单纯采用人预混胰岛素（30/70）治疗者相比氧化应激反应明显减轻，提示阿卡波糖可有效减轻血糖波动所引起的氧化应激反应、进而发挥血管保护作用［33］。

1.5 控制糖化血红蛋白水平并延缓IGT进展为糖尿病 针对中国人群的阿卡波糖上市后监测数据表明，中国2型糖尿病、IGT患者经阿卡波糖治疗后糖化血红蛋白水平分别降低了1.4%、0.9%［34］，这与在德国进行的一项为期5年的大规模阿卡波糖上市后跟进研究结果一致［35］。STOP-NIDDM研究对1 429例IGT患者予以阿卡波糖100 mg/次、3次/d治疗，结果证实阿卡波糖可减少25%的IGT患者进展为糖尿病［17］。ACE研究结果显示，冠心病伴IGT患者采用阿卡波糖（50 mg/次、3次/d）治疗1年后糖尿病新发风险与接受安慰剂治疗者相比降低18%〔RR=0.82，95%CI（0.71，0.94），P=0.005〕，平均糖化血红蛋白水平与接受安慰剂治疗者相比降低 0.4 mmol/L（40.8 mmol/L比41.2 mmol/L）［17］。目前，阿卡波糖可有效控制糖化血红蛋白水平、延缓糖尿病前期进展为糖尿病已达成共识。

1.6 血管效应 KAWANO等［36］研究认为，餐后高糖血症与IGT及2型糖尿病患者血流介导的肱动脉扩张减少有关，而阿卡波糖可通过调控血糖而减轻IGT患者高糖血症、改善IGT患者肱动脉扩张功能［1］。在以颈动脉内膜中层厚度（intimamedia thickness，IMT）增厚为主要研究终点的STOP-NIDDM研究单中心亚组研究中，132例IGT患者随机接受阿卡波糖（100 mg/次、3次/d，n=66）或安慰剂（n=66），结果显示，接受安慰剂治疗者随访3.3年颈动脉IMT平均增厚0.014 mm/年，而接受阿卡波糖治疗者颈动脉IMT平均增厚0.007 mm/年，证实阿卡波糖可有效延缓IGT患者颈动脉IMT增厚［37］。KOYASU等［38］进行的一项前瞻性随机研究表明，阿卡波糖可有效延缓伴有冠状动脉疾病的新诊断IGT或轻度2型糖尿病患者IMT增厚。 由于颈动脉粥样硬化与心血管疾病存在多种共同危险因素（如年龄、高血压、糖尿病、血脂异常等）且颈动脉IMT增厚与心血管疾病危险因素直接相关［39］，因此阿卡波糖可能通过直接调节动脉粥样硬化进程等而产生心血管获益。

1.7 提高颈动脉斑块稳定性 HIRANO等［40］通过超声测定伴有2型糖尿病及颈动脉斑块的急性冠脉综合征（ACS）患者颈动脉斑块不同回声部分背向散射积分值（integrated backscatter，IBS）发现，采用阿卡波糖（150 mg/d或300 mg/d，n=22）治疗1个月IBS即出现降低，提示阿卡波糖可快速、有效地提高伴有2型糖尿病及颈动脉斑块的ACS患者颈动脉斑块稳定性。

2 阿卡波糖对心血管事件的影响

近年来，阿卡波糖是否可以降低心血管事件发生风险成为研究热点之一。STOP-NIDDM研究结果显示，阿卡波糖可使IGT患者心血管事件（以心肌梗死为主）相对发生风险降低49%、绝对发生风险降低2.5%，因此该研究最早提出阿卡波糖可降低IGT患者心血管事件发生风险，具有一定心血管获益［17］；但ACE研究表明，阿卡波糖并未降低冠心病伴IGT患者主要不良心血管事件发生风险［15］。分析STOPNIDDM研究与ACE研究结果、结论相差甚大的原因主要包括以下3个方面：（1）阿卡波糖剂量不同。STOP-NIDDM研究中试验组患者阿卡波糖剂量为100 mg/次、3次/d，而ACE研究中试验组患者阿卡波糖剂量为50 mg/次、3次/d。（2）研究对象存在差异。STOP-NIDDM研究对象为1998年7月—2001年8月欧美国家（包括加拿大、德国、奥地利、挪威、丹麦、瑞典、芬兰、以色列、西班牙）IGT住院患者或2型糖尿病患者的一级亲属（高危人群），其中试验组1 429例、对照组1 368例，平均年龄为54.5岁，平均体质指数（body mass index，BMI）为30.9 kg/m2；ACE研究对象为2009年3月—2015年10月募集的中国冠心病伴IGT患者，其中试验组3 272例、对照组3 250例，平均年龄为64.3岁，平均BMI为25.4 kg/m2。（3）终点事件有异：STOP-NIDDM研究将预定义的心血管事件作为次要终点事件但其发生率较低，预定义的心血管事件包括冠心病（含心肌梗死、心绞痛、血运重建）、心血管死亡、充血性心力衰竭、脑血管事件及外周血管疾病；ACE研究将终点事件分为首要事件和次要事件，其中首要事件主要包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、因不稳定型心绞痛住院及因心力衰竭住院，次要事件主要包括复合结果（含心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中）、任何原因引起的死亡、心血管死亡、致死性或非致死性心肌梗死、致死或非致死性卒中、因不稳定型心绞痛入院治疗、因心力衰竭住院治疗、进展为糖尿病及肾功能损伤，因此ACE研究终点事件较STOP-NIDDM研究更全面。

3 阿卡波糖的安全性

阿卡波糖的安全性较高，主要不良反应为剂量依赖性胃肠道不适。多数研究结果显示，服用阿卡波糖3～4周胃肠道不适发生率可降低至20%以下，但在一些长期研究中多数患者会因阿卡波糖的不良反应而于开始治疗后3个月内放弃治疗［1］。有研究表明，高含量碳水化合物、富含脂肪及蛋白质的饮食可加重患者胃肠道不适，因此阿卡波糖开始治疗前加强饮食宣教有助于减少其不良反应的发生［1］。ACE研究结果显示，冠心病伴IGT患者采用阿卡波糖（50 mg/次、3次/d）治疗期间胃肠道不适发生率仅为7.7%，与接受安慰剂治疗者（5.5%）相比并无明显差异，同时轻度或重度低糖血症、肾损伤发生率间亦无明显差异，进一步证实阿卡波糖的安全性较高［15］。

4 小结与展望

阿卡波糖的心血管获益已在IGT及糖尿病患者中得到证实，此外其还可作用于冠心病伴IGT患者心血管事件发生发展的关键环节，如餐后高糖血症、胰岛素抵抗及氧化应激反应等。2003年发表的STOP-NIDDM研究结果证实阿卡波糖100 mg/次、3次/d可使不伴冠心病的IGT患者产生心血管获益［17］，2017年发表的ACE研究［15］结果虽未发现类似STOP-NIDDM研究的阿卡波糖的心血管获益，但仍提倡冠心病伴IGT患者尽早应用阿卡波糖。100 mg/次、3次/d很有可能是撬动阿卡波糖心血管获益、发挥心血管保护作用的有效剂量，而尽早在大动脉粥样硬化患者中启动阿卡波糖治疗将更好地产生心血管获益。相信随着更多、更大规模的关于阿卡波糖心血管获益及其作用机制研究进一步深入，阿卡波糖将更好地应用于临床心血管事件的防治。